176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
17 176709 18 ben, miközben a hőmérsékletet 0—5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 70,4 g (0,50 mól) o-klór-benzaldehid 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon o-klór-sztiroloxidot kapunk. 27,5 g N-benzil-2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 23,3 g (0,15 mól) o-klór-sztiroloxid 500 ml metanollal készített oldatát egy éjszakán át forraljuk keverés közben visszafolyató hú'tő alatt. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó N-benzil-N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)- etil-amint további tisztítás nélkül redukáljuk. 0,01 mól N-benzil-N-[2-(2-klór-3,4- dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-etil-amint éterben oldunk, az oldatot sósavas éterrel megsavanyítjuk, a kiváló hidrokloridot 90 ml metanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 0,5 g palládium/szén és 10 ml etilacetát elegyéhez. Az elegyet 90 percig hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 4 atm nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-etil-amin-hidrokloridot 250 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és az oldatot 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, s ilyen módon 6-klór-1 -(2- -klór-fenil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. 14. példa A 13. példában ismertetett módon eljárva, és 42,0 g 57%-os nátriumhidridet (ásványolajjal készített szuszpenzió), 200 g (0,1 mól) trimetil-szulfónium-jodidot és 70,4 g (0,50 mól) o-bróm-benzaldehidet használva, o-bróm-sztiroloxidot kapunk. 2,71 g N-benzil-2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etü-amint és 2,33 g (0,015 mól) o-bróm-sztiroloxidot metanolban reagáltatunk a 14. példa szerinti módon, és ekkor N-benzil-N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etü-2-hidroxi-2-(2-bróm-fenil)-etil-amint kapunk. Ez utóbbi vegyületet hidrokloriddá alakítjuk, amelyet 90 ml metanolban oldunk, 10 ml etilacetátban szuszpendált 1 g lO^os palládium/szén katalizátort adunk hozzá, és 6 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk. N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-bróm-fenil)-etil- amin-hidrokloridot kapunk. 4,0 g fenti hidrokloridot 250 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és ilyen módon 6-klór-l-(2-bróm-fenil)-7,8-dihidroxi- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. Ha szubsztituált-sztiroloxidként trifluormetil-, fluor-, metil-, etil-, vagy etoxi-sztiroloxidot használunk, a fentebb ismertetett módon járunk el, a megfelelően szubsztituált 1-fenil-származékot kapjuk. 15. példa 3,7 g 6-klór-7,8-metoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 15 ml hangyasavval és 10 ml formaldehiddel készített oldatát 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, 26 ml 6N vizes sósav-oldatot adunk hozzá, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó folyadékot 20 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepárlással 6-klór-7,8- - di me to xi-3-metü-l -fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3--benzazepint kapunk. 2,6 g 6-klór-7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepint 120 ml száraz metilénkloridban oldunk, és az oldathoz -10°C-on hozzácsepegtetünk 6,8 g (0,027 mól) bórtribromidot. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. A bórtribromid feleslegét jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott metanollal elbontjuk. Az oldatot vízfürdőn forraljuk visszafolyató hűtő alatt a hidrogénbromid eltávolítása céljából, majd pedig szárazra pároljuk. 6-Klór-7,8-dih i d r oxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 247—249 °C. 16. példa 4,0 g 3-benzil-6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepint (amelyet, a megfelelő, 3-as helyzetben szubsztituálatlan benzazepui-származékból benzilbromiddal káliumkarbonát jelenlétében állítunk elő) 50 ml ecetsavanhidridben oldunk, és az oldatot vízfürdőn 1 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal trituráljuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, és sósavas éterrel leválasztjuk a 3-benzil-6-klór-7,8-diacetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrokloridot. 3,5 g fentebb előállított diacetoxi-vegyületet 100 ml etanolban oldunk, és 1 g 109^os palládium/szén katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 1 órán át hidrogénezzük Parr készülékben 50°C-on 3,5 atm nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6-Klór-7,8-diacetoxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepin-hidrokloridot kapunk. Úgy is eljárhatunk, hogy 10 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin-hidrobromidot trifluorecetsavban oldunk, és szobahőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségben vett acetilkloriddal reagáltatjuk. Másnap a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk. így a kívánt diacetoxi-vegyületet kapjuk. Ha aceilezőszerként egyéb savanhidridet vagy savkloridot használunk, a megfelelő 7,8-alkanoil-származékot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
