176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
19 176709 20 17. példa A fentebb (4. példa) leírt N-alkilezési eljárással 6- ki őr- 7, 8- di metoxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- -benzazepinből N'-allil- és N-n-butil-származékot állíthatunk elő. A metoxi-csoportok hidrolízisével az* után az aktívabb 7,8-dihidroxi-vegyületeket kapjuk: 6- ki ó r - 7,8-dihidroxi-1 -fenil-3-allil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin-hidrobromid op.: 203- 204 °C, 6-kl ór-7,8-dihidroxi-l-fenü-3-n-butü- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid op.: 183-185 C. 18. példa A 2. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy sztöchiometriai mennyiségű 2-fluor-3,4-dimetoxi-feneti]-amint használunk, és így 6-fluor-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. Bórtribromiddal ugyancsak a 2. példában megadott módon végzett hidrolízis után 6-fluor-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrah i d r o-1 H-3-benzazepin-hidrogénbromidot kapunk, op.: 277 °C. Ha 2-trifluormetil-3,4-dimetoxi-toluolt használunk, és a 2. példában megadott módon járunk el, 6-trifluormetil-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepint kapunk, amelynek hidrokloridja 232-235 °C-on olvad. Bórtribromiddal történő hidrolízissel 6-trifluormetil-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5- -tetrahidro- lH-3-benzazepint állítunk elő, a hidroklorid 155°C-on olvad. 19. példa 4,84 g nátriumhidrid (50%-os szuszpenzió ásványolajban) és 70 ml száraz dimetilszulfoxid elegyét 80 percig keverjük 65—70 °C-on. 70 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd az elegyet 0°C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 19,0 g (0,093 mól) trimetil-szulfónium-jodid 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Ezután gyorsan hozzáadunk 40 ml tetrahidrofuránban oldott 12,5 g (0,0928 mól) m-ánizsaldehidet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C-on, és 1,5 órán át 25 °C-on, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist vízzel jól kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 13 g nyers epoxidot kapunk, amelyet 13,0 g 2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal elegyítünk, és 4 órán át 110 °C-on tartjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciók feldolgozásával 1,9 g N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- -hidroxi- 2-(m-metoxi-fenil)-etil-amint kapunk, op. 95,5-96,5 °C. A hasonló módon előállított N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- hidroxi-2-(p-klór-fenil)-etil-amin 99—100°C-on, az ft-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-2-(p-metil-fenil)-etil-amin 117— -118 °C-on olvad. 1,7 g N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(m-metoxi-fenil)- etil-amint 25 ml 48%-os hid-rogénbromid-oldatban 3 órán át hevítünk 135— -140°C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot metanol és 2-propanol elegyében oldjuk, aktív szénnel derítjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó sárgásbarna szirupot acetonitril és 2-propanol elegyében felvesszük, és éter hozzáadásával fehér terméket választunk le. Acetonitril és éter elegyéből átkristályosítva 1,2 g 6-klór-7,8-dihidroxi- 1 -(m-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3: -benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 195— -200 °C. A hasonló módon előállított 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-klÓT-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin-hidrobromid 243—246 °C-on, a 6-kl ór-7,8-dihidroxi- 1 -(p-metil-fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-hidrobromid 250-253 °C-on olvad. 20. példa 8,0 g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 5,25 g m-trifluor-metil-a-metoxi-fenil-etil-bromid elegyét 2,5 órán át hevítjük 100-105 °C-on. A terméket etilacetáttal és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk össze. A szerves fázist leválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 350 g szilikagélen vezetjük át 1-2% metanolt tartalmazó kloroform segítségével. Olajat kapunk, amelynek a hidrokloridja 200—202 °C-on olvad. 2,5 g kapott olajos bázist 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal hevítünk, és a fentiek szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 6-kl ór-7,8-dihidroxi-l-(m-trifluormetil- fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. Az op. körülbelül 250 °C körül van. 2-Klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet hidrogénbromiddal kezelünk, majd a kapott 2-klór-3,4-dihidroxi-benzaldehidet dibrómmetánnal a metiléndioxi-származékká alakítjuk a fentebb leírt módon. A terméket nitrometánnal kondenzáljuk, és a kapott nitroetilént redukcióval alakítjuk a megfelelő fenil-etil-aminná, amelyet p-metoxi-sztiroloxiddal kondenzálunk. A kapott a-hidroxi-fenil-etil-amin közbenső terméket feleslegben vett trifluorecetsawal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 18 órán át, és a képződő 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint bórtribromiddal kezeljük a fentebb megadott módon. 6-klór-7,8-dihidroxi- 1-p-metoxi-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepint kapunk. A hidroklorid 168-171 °C-on olvad. 21. példa 1,0 g a 8. példa szerint előállított 6-kl ór-7,8-dihidroxi- 1 -p-hidroxi-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3--benzazepin-hidrobromidot 200 ml trifluorecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,29 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 2 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és bepároljuk, a kapott szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
