176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
15 176709 16 500 ml száraz dimetilformamidot négyszer egymás után oxigénmentesítünk, olyan módon, hogy vákuumot hozunk létre, és az evakuált lombikot argonnal megtöltjük. S3,4 g (0,152 mól) 7,8-dihidroxi-l-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- benzazepint adunk a lombikba, feloldjuk és ismét oxigénmentesítjük a lombikot és az oldatot. 52,5 g (0,3 mól) metilénbromidot, 50 g (0,36 mól) káliumkarbonátot és 1,3 g réz(II)oxidot adunk hozzá, és az oldatot újból oxigénmentesítjük. A reakcióelegyet 2 órán át hevítjük argon atmoszférában 150°-on. Az elegyet ezután keverés közben 2 liter jeges vízbe öntjük, a vizes szuszpenziót négyszer kirázzuk 300-400 ml éterrel, majd az egyesített éteres oldatokat háromszor kirázzuk 1,5 liter vízzel. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 35,3 g (64%) 7,8-metiléndioxi-l-fenil-3- -1 r i fluoracetil- 2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepint kapunk. Cikiohexánból történő átkristályosítás után op. 94-96 °C. 31,8 g (0,0876) kapott 7,8-metiléndioxi-l-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepint 105 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 4,86 ml (0,089 mól) brómot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A lombik tartalmát lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. Az anyalúgot felmelegítjük, vízzel hígítjuk és hagyjuk, hogy lehűljön. Ilyen módon egy második generációt különítünk el. Az anyalúghoz kis mennyiségű további brómot adunk, és az elegyet két napig keverjük szobahőmérsékleten, majd elkülönítjük a viszonylag kis mennyiségű csapadékot. A nyers terméket ecetsavból átkristályosítjuk. 28 g (72%) 6-bróm-7,8-metiléndioxi-1 -fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, op. 160-165 °C. 28 g kapott 6-bróm-vegyületet 250 ml metanolban szuszpendálunk, 50 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, és a maradékhoz vizet és étert adunk. A fázisokat összerázzuk, elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel ismét kirázzuk. Az éteres oldatokat szárítjuk, és sósavas étert adunk hozzájuk. A csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk, 21,3 g (88%) 6-bróm-7,8-metiléndioxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 240-248 °C. 9. példa 10. példa 4,5 g 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 0,02 ml n-butil-bromid és 0,02 mól káliumhidroxid elegyét 120 ml száraz metanolban oldjuk, és a reakcióelegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és a szervetlen sók eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3-n-Butil-6-klór-7,8-dimetoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepint kapunk. 0,01 mól 3-n-butil-6-klór-7,8-dimetoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 120 ml száraz metilénkloridban oldunk, és 0,032 mól bórtribromidot adunk hozzá cseppenként -10°C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük. A bórtribromid feleslegét jeges hűtés közben metanol hozzácsepegtetésével elbontjuk. Az oldatot ezután vízfürdőn forraljuk visszafolyató hűtő alatt a hidrogénbromid eltávolítására, majd pedig bepároljuk. 3-n-Butil-6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. 11. példa 9,7 g nátriumhidrid, 38 g trimetil-szulfónium-jodid és 25,2 g (0,185 mól) o-metoxi-benzaldehid elegyét o-metoxi-sztiroloxiddá reagáltatjuk. 34 g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 28 g o-metoxi-sztiroloxid elegyét egy éjszakán át hevítjük vízfürdőn, keverés közben, argon atmoszférában. Keverés közben lehűtjük, és ilyen módon N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- hidroxi-2- -(2-metoxi-fenil)-etil-amint kapunk. 5 g fentebb előállított fenil-etil-amin-származékot 35 ml 489^os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt argon atmoszférában. A reakcióelegyet bepároljuk, és a hidrogénbromidsóból a szabad bázist felszabadítjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal és nátriumkarbonáttal 8,5-es pH-értéket állítva be vizes közegben. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott bázist metanolban oldjuk, és az oldatot sósavas éterrel kezeljük. 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(2-hidroxi- fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3- -benzazepin-hidrokloridot kapunk. 12. példa 3,9 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 25 ml acetonban szuszpendálunk, és 0,7 g (0,016 mól, 10%-os feleslegben vett) etilénoxidot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet nyomásálló edényben körülbelül 40 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 30 percig 60-80 °C-on hevítjük, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a kivált szilárd anyagot etilacetátban felvesszük, és éterrel ismét kicsapjuk. Az így kapott szilárd anyagot etanolban oldjuk, és sósavas éterrel kezeljük. 6-klór-7,8-dihidroxi-3- -(2-hidroxi-etil)- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 135 °C. 13. példa 42,0 g nátriumhidroxid (57%-os olajos diszperzió) és 700 ml dimetilszulfoxid elegyét 1-1,5 órán át keverjük 70-75 °C-on. Az oldatot 700 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk, és nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtjük. 200 g (1,0 mól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk hozzá részletek5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
