176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
23 176709 24 6-Klór-7,8-dihidroxi-3-metil-l-(m-trifluormetil-fenil>2,3,4,5-tetrahidro1 H-3-benzazepin-hidrobromid, op. 264—266 C. 24. példa Kapszulákat készítünk, alábbi: amelyek összetétele az Alkotórész Mennyiség, mg/ kapszula 6-Klór-7,8-dihidroxi-feni] - -2,3,4,5-tetrahidro-l H-3- -benzazepin (savaddíciós só formájában) 125 (szabad bázis) Magnéziumsztearát 2 Laktóz 200 A felsorolt komponenseket jól összekeverjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük. A kapszulákat orálisan adjuk be a betegeknek. A kezelés napi 1-5 alkalommal végezzük el, ha szükség van a dopaminergiás aktivitás kiváltására. 25. példa Tablettákat készítünk, alábbi: amelyek összetétele az Akotórész Mennyiség, mg/tabletta 6-Klór-7,8-dihidroxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin (savaddíciós só formájában) 200 (szabad bázis) Kukorica keményítő 30 Polivinil-pirrolidon 12 Kukoricakeményítő 16 Magnéziumsztearát 3 Az első két komponenst jól összekeverjük és granuláljuk. A kapott granulátumot megszárítjuk, összekeverjük a többi felsorolt komponenssel, és a keveréket tablettázzuk. A 24. illetve 25. példa szerint előállított kapszulákat illetve tablettákat orálisan adjuk be a kezelést igénylő embernek vagy állatnak a fentebb megadott dózistartományokban, abban az esetben, ha szükség van a centrális vagy a perifériás dopamin receptorok stimulálására. Hasonló módon más (I) általános képletű vegyületet is gyógyszerkészítménnyé alakíthatunk. Amint arra fentebb már utaltunk, a 6-klór-7,8- -dihidroxi-1 -(p-hidroxi-fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin rendkívül hatékony perifériás dotraminergiás szer. ED, s-értéke 0,3 jig/kg, míg a 6- ki ór- 7,8- dihidroxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- -benzazepiné 3,5/ig/kg. Ezért 10-szer aktívabb, mint a 24. és 25. példa aktív komponense. 10 és 20 mg/kg orális dózisban aktív a foszfát-mannitos vese-űrítőképességi teszten, kutyán, kevéssé aktív azonban 10 mg/kg i.p. dózisban a patkány-forgási teszten. A 6-klór-7,8-dihidroxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid RDS 00-értéke a patkány-forgási teszten 0,03 mg/kg i.p. Az RD.ooo-értéke 1,79 mg/kg p.o., miközben csökken a vese véráramlására gyakorolt hatása. Centrális dopaminergiás szerként is körülbelül 10-szer olyan aktív, mint a 24. és 25. példa aktív komponense. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű triszubsztituált l-fenil-2,3,4,5-t etrahidro-1 H-3-benzazepin-származékok, ahol R jelentése hidrogénatom, benzil-, ciano-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoport 1-5 szénatomos alkil-, hidroxi-etil-, 3—5 szénatomos alkenil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy benzoil-csoport, ahol a fenil-csoport adott esetben trifluormetil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített, R, jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-csoport, 2—5 szénatomos alkanoil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 trifluormetil-, metil-metoxi-, hidroxil- vagy acetoxi-csoport vagy halogénatom, továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil-csoport vagy funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R, R,, R2, R3 és R, jelentése a fenti, trifluor-ecetsav/kénsav elegy, polifoszforsav, trifluor-ecetsavanhidrid, kénsav, bórtrifluorid vagy brómhidrogén ciklizálószer jelenlétében ciklizálunk, és kívánt esetben az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R helyében benzil-, hidroxi-etil-, 1—5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoportot, furil-metil, tienil-metil-, benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R jelentése a fenil-gyűrű adott esetben trifluormetil-, vagy metoxi-csoporttal helyettesített, Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és/vagy az oxigén- és/vagy nitrogénatomokat védő csoportokat célszerűen brómhidrogénnel, bórtrikloriddal vagy bórtribromiddal eltávolítjuk, és/vagy a kapott terméket O vagy N-acilezzük vagy alkilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. november 16.) ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6* 12
