176707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol-izomerek előállitására
7 176707 8 a 3-as és 16-os helyzetben transz-konfigurációjú hidrogénatomot tartalmazó származékokat és a 3-as és 16-os helyzetben cisz-konfigurációjú hidrogénatomot tartalmazó származékokat említjük meg. Ez utóbbi vegyületcsoport előnyös képviselői a következő származékok: (3a, 16a)-(±y 14,15-dihi dro- 20,21 -di nor-eburnamenin-14-ol (A izomer), (30,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (A izomer) és (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (B izomer). Ezek a vegyületek a humán gyógyászatban elsősorban az agyi vérellátás zavarainak kezelésére és az agyi vérkeringés zavaraival összefüggő tünetek visszaszorítására használhatók fel. A vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók az agyérelmeszesedéssel, agyi vérkeringési rendellenességekkel és agyvagy agyburok-vérzéssel kapcsolatos kóros tünetek megelőzésére és kezelésére. A találmány szerint előállítható új vegyületeket a gyógyászatban elsősorban az agyi elégtelenségek, agyér-sérülések és koponyasérülések kezelése során használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatiig alkalmazható ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények enterálisan vagy parenterálisan adagolható, a humán gyógyászatban általánosan alkalmazott szilárd vagy folyékony gyógyszerformák (például tabletták, drazsék, zselatin-kapszulák, granulátumok, kúpok és injekciós készítmények) lehetnek. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat, így talkumot, arabgumit, laktózt', keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokat, növényi vagy állati zsiradékokat, paraffin-származékokat, glikolokat, különféle nedvesítő-, diszpergáló- és/vagy emulgeálószereket és/vagy konzerválószereket tartalmazhatnak. A hatóanyagok szükséges napi dózisa a felhasznált vegyület típusától, a beteg élettani jellemzőitől és a kezelendő rendellenesség jellegétől függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén a hatóanyagokat például 10—200 mg-os dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasznált, racém vagy optikailag aktív (II) általános képletű vegyületek előállítását a 764 166 számú belga szabadalmi leírás és a 2 190113 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa (3a, 16a)-(±)-14,15-Dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (A izomer) 22 g (3a,16a)-(±)-20,21-dinor-eburnamenin-14(15H)-ont 18°C-on, keverés közben, nitrogén-atmoszférában 220 ml vízmentes toluolban oldunk. Az oldathoz 20 perc alatt, 18 ± 1 °C-on 205 ml 25 súly%-os toluolos nátrium-alumínium-dietil-hidrid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegybe —10 °C körüli hőmérsékleten, körülbelül 40 perc alatt 205 ml 5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, és az elegyet 1 órán át 25 °C-on keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 2-szer 300 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 20,4 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 250 ml metilénklorid és 100 ml metanol elegyében oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, vákuumban szűrjük, és a szűrőlepényt metilénklorid és metanol 50:20 arányú elegyével mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot 60 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. A kapott maradékot 60 ml metilénkloriddal eldörzsöljük, a szuszpenziót 10 percig 25 °C-on keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, végül szárítjuk. A kapott 18,22 g termék 18 g-os mintáját metanolból átkristályosítjuk. 17 g átkristályosított anyagot kapunk, amelynek ismételt tisztításával 16,5 g termékhez jutunk. A kapott 16,5 g tisztított terméket 100 ml ionmentes vízzel elegyítjük. Az elegyhez 200 ml 1 n vizes sósavoldatot, majd 102 ml 2n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 2 liter vízzel mossuk, és 70-80 °C-ra felfűtött szárítószekrényben levegőztetés közben szárítjuk. 14,7 g (3a,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21-dinor- eburnamenin-14-olt (A izomer) kapunk, op.: 230 °C. Elemzés a C17H2oN20 képlet alapján: számított: C =76,08%, H =7,51%, N = 10,44%, talált: C =75,8%, H =7,4%, N = 10,2%. Ultraibolya spektrum maximum-értékei (0,1 n sósavas etanolban): 223 nm (e = 36 000), 272 nm (e = 8050), 279 nm (e = 7500), 290 nm (e = 5500). A termék deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában a 14-es helyzetű hidrogénatomra jellemző vonal 5,90 ppm-nél jelenik meg. 2. példa (3/3,16a)-(±)-14,15-Dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (A izomer) 30 g (3/3,16a)-(±)-20,21-dinor-ebumamenin-14(15H)-on-hidrokloridot 300 ml 20°C-os vízmentes toluolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 20-22 °C-on 300 ml 25 súly%-os toluolos nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
