176707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol-izomerek előállitására
9 176707 10-alumínium-dietil-hidrid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig 20—22 °C-on tartjuk, majd az elegyhez igen lassú ütemben 300 ml 5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 4 liter 1 :1 arányú metilénklorid : metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanollal többször eldörzsöljük. 23,2 g terméket kapunk. 22,9 g így kapott terméket 230 ml ionmentes vízzel elegyítünk, az elegyhez 100ml In vizes sósavoldatot adunk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrőlepényt vízzel öblítjük. A szűrlethez keverés közben 100ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, az elegyet 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 22,5 g (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-olt (A izomer) kapunk, op.: 252 °C. Elemzés a képlet alapján: számított: C =76,08%, N = 10,44%, H =7,51%, talált: C =76,1%, N = 10,2%. H = 7,6%, Ultraibolya spektrum maximum-értékei (0,1 n sósavas etanolban): 223 nm (e = 36 000), 270 nm (e = 8000), 278 nm 289 nm (e = 4700). NMR-spektrum vonalai (deuteropiridinben): ~ 6,26 ppm (14-es helyzetű proton), ~ 7,41 ppm (aromás proton-sávok centruma). 3. példa (3/3,16a)-(±)-14,15-Dihidro- 20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (A és B izomer) A. lépés: A/B izomer-elegy előállítása 74,8 g (3/3,16a)-(±)-20,21-dinor-eburnamenin-14(15H)-ont közömbös gáz-atmoszférában 748 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 20 °C-on 10 perc alatt 140,6 ml 25 sólymos toluolos nátrium-alumínium-dietü-hidrid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig 20-21 °C-on keverjük, majd igen lassú ütemben 150 ml 5 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig 20-25 °C-on keverjük, ezután 45 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A reakcióelegy térfogatát 1 liter ionmentes víz hozzáadásával eredeti értékére állítjuk vissza, az elegyet 18-20 °C-ra hűtjük, 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 78,5 g (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor- eburnamenin-14-olt kapunk A/B izomer-elegy formájában. NMR-spektrum vonalai (deuteropiridinben): ~ 6,26 ppm (14-es helyzetű proton, az A izomernek megfelelő vonal), ~ 5,76 ppm (14-es helyzetű proton, a B izomernek megfelelő vonal). B) lépés: Az A izomer előállítása 78,4 g Az A) lépés szerint kapott termék, 784 ml metanol és 784 ml 5n vi?es nátriumhidroxid-oldat elegyét 2 órán át 70-75 °C-on tartjuk, majd az elegyet 20-22 °C-ra hűtjük, és 785 ml metanolt és 2350 ml metilénkloridot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist 300 ml metilénkloriddal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot metanollal eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és metanollal mossuk. 67,9g (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21- -dinor- eburnamenin-14-olt (A izomer) kapunk, op.: 255 °C. Elemzés a Ci7H20N2O képlet alapján: számított: C =76,08%, H =7,51%, N = 10,44%, talált: C =76,3%, H =7,4%, N = 10,2%. A termék deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában ~ 6,26 ppm-nél a 14-es helyzetű protonra jellemző vonal észlelhető. 4. példa (3/3,16a)-(±)-14,15-Dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol (B izomer) 10 g (3/3,16j-(±)-20,21-dinor-eburnamenin-14(15H)-on-hidrokloridot közömbös gáz-atmoszférában 100 ml toluolban oldunk, és az oldathoz 20 °C-on, 15 perc alatt 20 ml 25 súly/^os toluolos nátrium-alumínium-dietil-hidrid-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig 20 °C-on tartjuk, majd 1 liter jeges vízbe öntjük, 10 percig keverjük, és a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A szűrőlepényt metilénkloriddal eldörzsöljük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szerves szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, 30 °C-on bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. 1,6 g (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-olt (B izomer) • kapunk, op.. 235 °C. Elemzés a Q 7H20N2O képlet alapján: számított: C =76,08%, H =7,51%, N = 10,44%, talált: C =76,2%, H =7,7% N = 10,3%. A termék deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában ~ 5,76 ppm-nél a 14-es helyzetű protonra jellemző vonal észlelhető. 5. példa Gyógyászati készítmények A) Tabletták ( 3 a 16 a)-(± )-14,15-dihidro- 20,21 -dinor-ebumamenin-14-ol (A izomer), laktóz, búzakeményítő, elő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
