176685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkanol-származékok előállítására
9 176685 10 nek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott vegyületekkel nem lépnek kémiai reakcióba. Az ilyen alkalmas vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajak, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum vagy vazelin említhetők. Enterális alkalmazás céljaira példái tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók emulziók és implantátumok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek és púderek készíthetők. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek liofilizálhatók is, a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. Az ilyenfajta készítmények kívánt esetben sterilizálhatok, tartalmazhatnak e készítmények segédanyagokat, mint simító-, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeáló szereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is. Adhatunk a készítményekhez továbbá egy- vagy többfajta más hatóanyagot, például vitamint is. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat általában az ismert és kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátló hatóanyagokhoz hasonló módon alkalmazhatjuk a gyógyászatban, a készítmények adagolási egységenként előnyösen körülbelül 10-1000 mg, különösen 30-300 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagok napi adagja, 1 kg testsúlyra számítva, körülbelül 0,2 mg és 20 mg között lehet. A találmány szerinti hatóanyagokat elsősorban orális úton alkalmazzuk gyógyászati célokra. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban leírt valamennyi (I) általános képletű vegyidet különösen előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Az alábbi példákban a reakcióelegy „szokásos módon történő feldolgozása” alatt a következő műveletek értendők: a reakcióelegyhez a szükségeshez képest vizet adunk, majd valamely szerves oldószerrel, például benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és a maradékként kapott terméket kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 3,65 g magnézium-forgácsból, 9,5 ml metil-jodidból és 120 ml éterből Grignard-oldatot készítünk, majd ehhez keverés közben hozzácsepegtetjük 26,25 g 4-(2-klór-propionil)-4’-fluor-bifenil — amelyet 4’-fluor-bifenilből állíthatunk elő, 2-klór-propionil-kloriddal alumímum-klorid jelenlétében történő reagáltatás útján — 350 ml éter és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, m<gd az így in situ képződött p-F-C6H4-p-C6H4— -qOMgJXCH,MCHa)i-a képletű magnézium-alkoholátot 200 ml 2 n sósavóidat keverés közben történő hozzácsepegtetése útján hidrolizáljuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, az így termékként kapott l-klór-3-(4’-fluor-4-bifenilil)-bután-3-ol 78—79 °C-on olvad. Hozam: 76%. 5 2—6. példa Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk 10 elő 4-(2-ldór-propionil)-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-2’-fluor-bifenil, 4-(2-klór-propioml)-3’-fluor-bifenil, 15 4-(2-klór-propionil)-2 ’-klór-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-3’-klór-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-4’-klór-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-2’-bróm-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-3’-bróm-bifenil, 20 4-(2-klór-propionil)-4’-bróm-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-2’-metil-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-3 ’-metil-bifenil, 4-(2-ldór-propionil)-4’-metil-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-2’,4’-difluor-bifenil, 25 4-(2-klór-propionil)-2’-metil-4’-fluor-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-2,,4,-diklór-bifenil, 4-(2-klór-propionil)-difeniléter, 4-(2-klór-propionil>2’-, -3’- vagy -4’-fluor-difeniléter, 30 4-(2-klór-propionil)-2,-, -3’- vagy-4’-klór-difenilétar, 4-(2-klór-propionil)-2 ’-,-3’- vagy-4’-bróm-difeniléter, 4-(2-klór-propionil)-2’-, -3’- vagy 35 -4’-metil-difeniléter, 4-(2-klór-propionil)-2\4’-clifluor-difeniléter, 4-(2-klór-propionil)-2’-metil-4’-fluor-difeniléter vagy 40 4-(2-klór-propionil)-2’,4’-diklór-difeniíéter metil-magnézium-jodiddal való reagáltatása útján az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is: 45 2. l-klór-3-(4-bifenilil)-bután-3-ol, Olvadáspont: 68-70 °C, hozam: 80% 3. l-klór-3-(2’-fhior-4-bifenilil)-bután-3-ol, n^01,5842, hozam: 82%. 4. l-klór-3-(4’-klór-4-bifenilil)-bután-3-ol, 50 Olvadáspont: 98-100 °C, hozam 70%. 5. l-klór-3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-bután-3-ol, hozam: 67%, JR: 3430, 2975, 1610, 1490 cm"1 55 (folyékony, oldószer nélkül) 6. l-klór-3-(2’metil-4,-fluor4-bifenilil)-bután-3-ol, np* 1,5741, hozam: 70%. 7. példa Az 1. példában leírtakkal egyező módon állítjuk elő a megfelelő 4-{2-bróm-propionil)-bifenil- illetőleg 4-(2-brómpropionil)-difeniléter-származékokból 5
