176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból

15

176655

16

zett külső hűtéssel 350 mg azodikarbonsav vízmentes dimetoxietánnal készült oldatával kezeltünk. 20 perc eltelte után a reakcióelegyet szárazra pároltuk, és vizes, valamint éteres fázisra választottuk szét. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és szárazra pároltuk. Acetonnal és 0.2 N oxálsawal végzett savas hidrolízis után a nyers 9/3-benzoiloxi-l la, 15S-dihidroxi-Í6S-metil-20a>homo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter-9-benzoátot szilikagélen tisztítottuk 80:20 arányú ciklohexán-etiléter oldószerelegy mint eluálószer használata mellett. 470 mg tiszta 9-benzoiloxi-15-epi-16S-metil-13, 14-dehidro-20cc-homo-PGF2j3- -metilésztert kaptunk. [a]u = —28° (CHC13).

A7 1. példában leírt módon eljárva 9/3, lia, 15R-t rihidroxi- l6S-met il-20w-homo-proszt-5-cisz-én-13-in-savat ([aju = +4° (CHC13) és annak metilészterét [ajp = +8° (CHC!., ). kaptuk meg.

17 példa

Az I. és 16. példákban leírt módon jártunk el. hidrogén-akceptőrként egy azo-származékot, nevezetesen azodikarbonsav-amidot vagy dietil-azodikarboxilátot használtunk, és a következő prosztánsavak egy- egy 11. 15-bisz-tetrahidropiraniléter-metilészteréből indultunk ki: 9a, 11a, 15S-trihidroxi-l6S-metil-20a> -homo-proszt-5-cisz-én-13-ín-sav;

9a. 11a. 15S-trihidroxi-l6R-metil-20co-homo-proszt-5-eisz-én-l3-insav;

9a. 11a, 15R-trihidroxi-l6R-metil-20cc-homo-proszt-5-ds/-én-13-insav;

9a. 11a. 15R-trihidroxi-proszt-5-dsz-én-13-insav;

9a. Ila. 15R-trihidroxi-l6S-metil-proszt-5-cisz-én-13- -insav:

9a. 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-proszt-5-cisz-én-13- -insav:

9a. Ha. 15S-trihidroxi-18. 19, 20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5-eisz-én-insav:

9a. 11a, 15S-trihidroxi-18. 19. 20-trinor-17-(2"-tetrahidrofuril)-proszt-5-dsz-én-insav;

9a. lia. 15S-trihidroxi-19. 20-di-nor-18-dklohexil-prosz.t-5-cisz-én-l 3-insav;

9a. 11a. 15S-trihidroxi-17. 18, 19. 20-tetra-nor-l6- -dklohexil-proszt-5-eisz.-én-l 3-insav;

9a. 11a. 15S-trihidroxi-20co-homo-proszt-5-cisz-én-13-insav:

5-cis/-13-transz-9a. 11a. 15S-trihidroxi-15-metilprosztadiénsav;

9a. 11a. I5S-triliidroxi-proszt-13-insav;

9a. Ila. 15S-trihidroxi-20u>-homo-proszt-l 3-insav.

Acilezőszerként hangyasavat, ecetsavat, propion- savat. vajsavat, kapronsavat. benzoesavat, p-fenilbenzoesavat, fenilecetsavat vagy ciklohexilpropionsavat használva deacetilezés után a formát, acetát, propionát. butirát, kapronát, benzoát, p-fenilbenzoát, fenilacetát vagy ciklohexilpropionát csoport 9-észtere alakjában kaptuk meg az alábbi 9/3-hidroxisavak prosztano-metilésztereit; melyeket elszappanosítva a megfelelő szabad savakat kaptuk: 9/3. 11a. 15S-trihidroxi-16S-metil-20a>-homo-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; M+ -2HjO m/e 344;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-16R-metil-20aj-homO'proszt- -5-cisz-én-l3-insav; M+ ~2H20 m/e 344;

9j3, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-20oj-homo-proszt- -5-cisz-én-l3-insav; M+ —2H20 m/e 344;

9j3, 11a, 15R-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; M+ -2H20 m/e 316;

9/3, 11a, 15R-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13- -insav; M+ —2H20 m/e 330;

9/3,1 la, 15R-trihidroxi-16R-meti!-proszt-5-cisz-én-13- -insav; M+ ~2H20 m/e 330;

9/3,11a, 15S-trihidroxi-20a>homo-proszt-5-cisz-én-13- -insav;M+ -2H20 m/e 330;

9/3, 11a, 15R-trihidroxi-20a>homo-proszt-5-cisz-én-13-insav; M+ -2H20 m/e 330;

9/3. 11a. 15S-trihidroxi-18, 19, 20-trinor-17-ciklopentil-proszt-5-cisz-én-l 3-insav; M+ -2H20 m/e 342;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19, 20-trinor-17-(2’-tetrahidrofuril)-proszt-5-cisz-én-l3-insav; M+ -2H20 m/e 344;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19, 20-trinor-17-(2'-tetrahidrotiofenil)-proszt-5-cisz-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 360;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-19, 20-dinor-18-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l3-insav;M+—2H20 m/e 370;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-17, 18, 19, 20-tetra-nor-16- -ciklohexil-proszt-5-cisz-én-13-insav; M+ - 2H20 m/e 342;

5-cisz-13-transz-9/3, 11a, 15S-trihidroxi-15-metil-proszta-diénsav; M+ -2H20 m/e 332;

9/3, 11a, 15S-trihidroxi-proszt-l3-insav; M+ —2H20 m/e 318;

9/3,11a, 15S-trihidroxi-20co-homo-proszt-l 3-insav: M+ ~2H20 m/e 332.

18. példa

358 mg azodikarbonsav-etilészter 4 ml THF-al készített oldatát cseppenként 270 mg PGF3a-metilészter-11, 15-bisz-THP-éter [5-cisz, 13-transz, 17-cisz-9a-hidroxi-lla,15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-proszta-5, 13, 17-triénsav-metilészter], 520 mg trifenilfoszfin és 9 ml száraz THF-ban oldott 395 mg p-fenil-benzoesav keverésben tartott oldatához adtunk.

10 perc eltelte után a reakcióelegyet szárazra pároltuk, 15 ml acetonnal és 6 ml 0,2 N oxálsawal hígítottuk, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. Az acetont vákuumban lepároltuk, és a reakcióelegyet ismételten etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, semlegesre mostuk, szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradékot 7 g-os, rövid szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, és 60:40 arányú ciklohexán-etiléter oldószereleggyel, majd etiléterrel eluáltuk. 328 mg PGF., /j-metilészter-9-p-fenilbenzolátot [5-cisz. 13-transz, 17-cisz-9/3-(p-fenilbenzoiloxi)-l 1 a, 15S-dihidroxi-proszta-5, 13,17- -triénsav-metilésztert ] kaptunk. IR-spektrum 1718 cm-1 (9-észter).

Az 1. példában leírt módon eljárva ebből a vegyületből a PGF3ß-t és metilészterét kaptuk meg elszappanosítás útján.

19. példa

100 mg 9a, 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszta-5-cisz-én-13-insavat, 100 mg diciklohexil-karbodiimi-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8