176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból
17 176655 18 det egymást követően 5 ml vízmentes diklórmetán, 0,3 g n-oktanol és 0,3 ml vízmentes piridin keverésben tartott elegyéhez adtuk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, 50 g szilikagélen adszorbeáltattuk, majd ciklohexánnal, petroléterrel és etiléterrel. 103 mg 5-cisz-9(3, lia, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszta-5-én-insav-n-oktilésztert [a]D = +3°; (CHCI3 ) kaptunk. 20. példa 1,65 g 9a-hidroxi-l la, 15S-bisz-(tetrahidropiranil)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-insav-metilészter [a]p = = —9,70 (THF) 5 ml vízmentes oldatát 0,4 g litium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adtuk cseppenként. Két órán át, szobahőmérsékleten végzett keverés, a fölös reagens lebontása, a szervetlen csapadék leszűrése és szárazra párolás után 1,54 g 1,9a-dihidroxi-1 la, 15S-bisz-(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént [ajp = —2°; (CHC13) kaptunk. Ennek a vegyületnek 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát egymás után 3,15 g trifenilfoszfinnal, 1,19 g p-fenilbenzoesavval, majd 1,05 g azodikarbonsav-etilészterrel kezeltük 5-10 C°-os külső hűtés közben. 15 perc eltelte után a szerves fázist vízzel, 2 N kénsavval, majd semleges kémhatásig ismét vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradék szilikagélen végzett szűrése után, mimellett eluensként etilénkloridot használtunk, 2,42 g 1, 9(3-di-(p-fenilbenzoiloxi)-lla, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént kaptunk. E vegyület 30 ml acetonnal készült oldatát 20 ml 0,6 N oxálsawal, 8 órán át, 36 C°-on végzett kezeléssel hidrolizáltuk. A fölös aceton elpárologtatása és etilacetátos extrakció után a nyert 11a, 15S-dioIt 25 ml metanolban, 0,5 g káliumkarbonáttal kezeltük 4 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 2 N kénsavval pH = 4.5- re savanyítottuk, szűrtük s szárazra pároltuk. A maradékot 20 g szilikagélen adszorbeáltattuk, 1:1 arányú ciklohexán-etilacetát oldószereleggyel, etilacetáttal, majd etilacetát-metanol eleggyel eluáltuk. 0,86 g 1,9/3, 11a, 35S-tetrahidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént ([ot]r> = +6°; EtOH) kaptunk. Ugyanezzel az eljárással az 1-tetrazolil- és az 1- -karboxamid-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: 9(3, lia, I5S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13- -in-l-karboxamid; [ajp = +6° (CHC13), l-tetrazolil-9(3, 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in [a]p = +8,1° (CHC13 ). 21. példa 0.44 g PGF2£rl 1,15-bisz-THP-éter-metilészterből, 0,48 g hexametiltriaminofoszfin és 570 mg p-fenilbenzoesav 30 ml benzollal készült oldatához 10 mi benzolban oldott 0,5 g etilazobiszkarboxilát-oldatot adtunk. Egy órán át végzett keverés, benzollal végzett hígítás, 2 N kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel végzett mosás, majd szárazra párolás után 0,95 gPGF2j3-ll, 15-bisz-THP-éter-metilészter-9- -p-fenilbenzoátot (5-cisz, 13-transz-9(3-/p-fenilbenzoil)- 11a, 15S-bisz (tetrahidropiraniloxi)-prosztadiénsav- -metilésztert kaptunk, melyet az 5. példában leírt módon PGF2ß-l 1, 15-hidroxi-metilészter-9-p-fenilbenzoáttá (5-cisz, 13-transz-9(3-/p-fenilbenzoiloxi)-11a, 15S-dihídroxi-prosztadiénsav-metilészter) alakítottunk. [a]i) = -41° (CHC13). 22. példa 0. 36 g 16S-metil-9jß, 11(3, 15S-trihidroxi-proszt-5- -cisz-én-13-insav (16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2(?) 10,2 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát 200 ml pH = 7,4 értékű izotóniás pufferoldattal hígítjuk. A pufferoldat összetétele a következő: NaH2P04 • H20 1,8 g Na2HP04-2H20 9,55 g NaCl 4,40 g desztillált vízzel 1 1-re töltve. A nátriumsó fizikai állandói: [afo - +2.5° (EtOH) IR (film): 7 3400, 3005 és 2220 cm-1. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű - mely képletben D jelentése szabad vagy sóvá alakított karboxil-, korboxamido-, 1 —10 szénatomos alkoxikarbonil-, halogén-(l -10 szénát omos)-alkoxikarbonil-, tetrazolil- vagy -CH2OH-csoport; R, jelentése hidrogénatom vagy olyan -CO-Ra általános képletű csoport, ahol Ra jelentése valamely karbonsav maradéka; R2 és R., szubsztituensek egyikének jelentése hidroxilcsoport, a másiknak jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; A jelentése -CH2-CH2- vagy cisz-CH=CH-csoport; B jelentése -CH2-CH2-, transz-CH=CH- vagy-C=C-csoport; G jelentése a) általános képletű csoport vagy cisz-CH2 -CH=CH-CH2 -CH3 -csoport, ahol n jelentése 0 vagy 2-től 5-ig teijedő egész szám; R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom vagy b) általános képletű csoport, ahol X jelentése -CH2- -csoport, oxigén- vagy kénatom és m 1-től 4-ig terjedő egész szám -PGF(3-prosztaglandin-eIőállítására, azzal jellemezve. hogy valamely II általános képletű - mely képletben D’ jelentése valamely 1-10 szénatomos alkoxikarbonil-, halogén-(l-10 szénatomos j-alkoxikarbonil-, karboxamido-, tetrazolil- vagy olyan -CH2OH-csoport. melynek hidroxilcsoportja szabad, vagy a szokásos módon védett; A, B és C jelentése a fenti; Z, valamint R2 ' és R3 ’ egyikének jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiioxi-csoport, vagy valamely, a gyűrűhöz, illetve a szénlánchoz éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó védőcső port. eiönvó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
