176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból

13

176655

14

9-kaproiloxi-13, 14-dehidro-16R-metil-PGF2 ß; M+-2H2 O m/e 428;

9-benzoiloxi-13. 14-dehidro-l 6R-metil-PGF2ß; M+ - 2H20 m/e 434;

9-ciklohexilpropioniioxi-13, 14-dehidro-16R-metil-PGF2/j; M+ -2H20 m/e 468; 9-ciklopentilpropioiiiloxi-13, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF2(3;M+ -2H20 m/e 454;

9-fenilacetoxi-13, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF2ß; M+ ■■IHjOm/e 448;

9-[2’|-tetrahidrofuril-propioniloxi-13, 14-dehidro-16R- -metil-PGF2ß; M+ -2H2 0 m/e 456.

Valamennyi e kiviteli példában leírt módon előállított vegyidet jellemző infravörös abszorpciót mutatott 2718 cm-1 és 1150 cnr1 hullámsza'mnál. ami a C9- -karbonsavészterekre jellemző.

13. példa

640 mg 2,3-dicián-5,6-diklórbenzokinon vízmentes THF-al készített oldatát szobahőmérsékleten, cseppenként 0,57 g 5-cisz-l 3-transz-9a-hidroxi-l la, 15S-bisz-(dioxaniloxi)-16, 16-dimetil-prosztadiénsav-metilészter 740 mg trifenilfoszfin és 345 mg benzoesav 30 ml vízmentes THF-al készített oldatához adtunk keverés közben.

A reakcióelegyről az oldószert 15 perc múlva vákuumban lepároltuk, s a maradékot benzolban oldottuk, és egy rövid szilikagél oszlopon adszorbeáltattuk.

85:15 arányú ciklohexán-etiléter oldószereleggyel végzett eluálás után 0,63 g 5-cisz-l 3-transz-9/3-benzoiloxi-lla, 15S-bisz(dioxaniloxi)-16,16-dimetil-prosztadiénsav-metilésztert kaptunk; [a]]- = +0,2° (CHC13).

Az észtercsoportok alkalikuc Hasítását e vegyület 0,3 g-jának 15 ml, 6% káliumKarbonátot tartalmazó vizes metanollal a visszafolyat ás hőmérsékletén, 2 órán át végzett kezelése útján végeztük. A kapott alkálikus 16, 16-dimetil-PGF2ß-ll, 15-bisz-DIOX-éter-oldatot lehűtöttük, 0,3 M-os citromsav-oldattal, pH = = 1.5-re savanyítottuk, majd a dezacetilezés végrehajtása céljából 35 C°-on 3 órán át melegítettük. Az alkohol túlnyomó részének eltávolítása végett besűrítés után a vizes fázist etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat semlegesítésig telített ammóniumszulfát-oldattal mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk, majd etilénklorid-etilacetát 6:4 arányú elegyével eluáltuk. 151 mg 5-cisz-l 3-transz-9|3, 11a, 15S-trihidroxi-l6, 16-dimetil-prosztadiénsavat (16, l6-dimetil-PGF2ß) kaptunk; [a]D = 7,9°; [a]365° - +38,3° (EtOH); metilészter; [a]D = 7.8° (EtOH); metilészter-9-benzoát; [a]u = = —8,7° (CHClj).

14. példa

85 mg azodikarbonsav-dietilészter 4 ml vízmentes benzollal készült oldatát 5 perc leforgása alatt, cseppenként 120 mg p-fenilbenzoesav, 158 mg trifenilfoszfin és 154 mg PGF1Cf metilészter-11, 15-bisz-trimetilszilil-éter oldatába adtuk keverés közben. A beadagolás végén a sav feloldódott, és 15 perc múlva az oldószert vákuumban szárazanyagig elpárologtattuk. A maradékot 6 ml acetonban oldottuk, 2 ml 0,2 N vizes oxálsavoldatot adtunk hozzá, 40 C°-on 2 órán át melegítettük, az aceton eltávolítása céljából vákuumban besűrítettük, 2 ml vízzel hígítottuk, és etilacetáttal extraháltuk.

Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig mostuk, szárítottuk, kis térfogatra pároltuk be. majd szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk. 40:60 arányú ciklohexán-éter-oldószereleggyel végzett eluálás után 152 mg 9-p-fenilbenzoiloxi-PGFj jj-metilésztert kaptunk. M+ m/e 550.

Ebből az anyagból kiindulva az 1. kiviteli példában leírt eljárással az alábbi vegyületeket állítottuk elő: PGF^-metilészter; op.: 106-107 C°;

PGF,ß;op.: 126-128 C°; [a]D =-19,7° (EtOH).

Hasonlóképpen a 13, 14-dehidro-PGF] o-metilészter-11, 15-bisz-THP-éterbői kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő:

9-p-fenilbenzoiloxi-l 3, 14-dehidro-PGF i j3-metilészter (olaj); M+ m/e 548;

9-p-fenilbenzoiloxi-l 3, 14-dehidro-PGF ! ^-metilészter (olaj); M+ m/e 368;

9-p-fenilbenzoiloxi-l 3, 14-dehidro-PGF iß: M+ m/e 354; M+ —2H20 m/e 318.

15. példa

224 mg (4 x 10_4mól) 9a-hidroxi-l la. 15S-bísz-(tetrahidropiraniloxi)-18, 19. 20-trinor-17-ciklohexil- -proszt-5-cisz-én-13-in-sav([a]u = —7,8° EtOH) 10 ml vízmentes benzollal készült oldatát 1,2 móíekvivalens desztillált diazoetán éteres oldatával kezeltünk szobahőmérsékleten, 30 percen át.

A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a kapott észter 6 ml vízmentes THF-al készített oldatát keverés közben, egymás után 3 mólekvivalens mennyiségű trifenilfoszfinnal, 3 mólekvivalens p-fenilbenzoesavval.majd 218 mg azobiszkarbonsav 3 ml száraz THF-al készült oldatával egyesítettük.

15 perc múlva a THF-t vákuumban eltávolítottuk. és a kapott, nyers észtert 10 ml acetonnal és 5 ml 0,3 N vizes oxálsavval, a visszafolyatás hőmérsékletén végzett kezelés útján hidrolizáltuk.

Ezután az acetont vákuumban elpárologtattuk, a reakcióelegyet etilacetáttal extraháltuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk: 9/3-p-(fenilbenzoiloxi)-l la, 15S-dihidroxi-18, 19, 20- -trinor-17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilésztert kaptunk. M+ -2H20 m/e 564. Az 1. példában leírt módon ezt a vegyület et a 9/3, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19, 20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-13-in-savvá (18, 19,20-trinor-17-ciklohexil-13, 14-dehidro-PGF2ß; [aju = -2°, EtOH) és annak etilészterévé [a]ü = -3°, (CHCI3 ) alakítottuk át.

16. példa

570 mg9a-hidroxi-lla, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi )-16S-metil -20co-homo-proszt-5-cisz- én-13 -in -sav - -metilészter 25 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatát egymást követően 790 mg trifenilfoszfinnal és 370 mg benzoesawal, majd 20 -22 C°-ra vég-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7