176654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGFß(indexként lent)-prosztaglandinok előállítására

13

176654

14

5-cisz-9a, lia. 15R-trihidroxi-proszt-5-én-13-insav; 5-cisz-9a, lia, 15R-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-én-13-insav;

5-cisz-9a, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-proszt-5-én-13-insav;

5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-l8, 19, 20-trinor-l 7- -ciklopentil-proszt-5 -én-13-insav;

5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-18. 19, 20-trinor-17- -( 2 *-tet rahidrofuril)-proszt -5 -én-13 -in sa v ;

5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-19, 20-di-nor-l 8-cik]ohexil-proszt-5-én-l 3-insav;

5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-17, 18, 19, 20-tetra-nor-16-ciklohexil-proszt-5 -én-13-insav;

5-cisz-9a. 11a, 15S-tríhidroxi-20cu-homo-proszt-5-én-13-insav;

5-cisz, 13-transz-9a. 11a, 15S-trihidroxi-15-metil-prosztadi énsav ;

9a, 11a, 15S-trihidroxi-proszt-13-insav;

9a, 11a. 15S-trihidroxi-20co-homo-proszt-l 3-insav.

Acilezőszerként hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, kapronsavat, benzoesavat, p-fenilbenzoesavat, fenilecetsavat vagy ciklohexil-propionsavat használva deacetilezés után a formát, acetát, propionát. butirát, kapronát, benzoát p-fenilbenzoát, fenilacetát vagy ciklohexilpropionát csoport 9-észtere alakjában kaptuk meg az alábbi 9|3-hidroxisavak prosztano-metilésztereit; melyeket elszappanosítva a megfelelő szabad savakat kaptuk:

5-cisz-9j3, 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-20co-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 344; 5-cisz-90. 11a, 15S-trihidroxi-16R-metil-20w-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ -2HzO m/e 344; 5-cisz-90, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-20w-homo-proszt-5-én-13-insav;M+ - 2H20 m/e 344; 5-cisz-90, lia, 15R-trihidroxi-proszt-5-én-l 3-insav; M+ —2H2 O m/e 316;

5-cisz-90, 11a, 15R-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 330;

5-cisz-9j3, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-proszt-5-én-13-insav; M+ -2H2 O m/e 330;

5-CÍSZ-9/3, lia, 15S-trihidroxi-20oj-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 330;

5-cisz-90, 11a, 15R-trihidroxi-20aj-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 330;

5-cisz-90,11a, 15S-trihidroxi-18,19. 20-trinor-l 7-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 342; 5-cisz-9j3, 11a, 15S-trihjdroxi-18, 19, 20-trinor-17-(2"-tetrahidrofuril)-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H20 m/e 344;

5-cisz-90, 11a, 15S-trihidroxi-18,19,20-trinor-17-(2’-tetrahidrotiofenil)-proszt-5-én-13-insav: M+ 2H20 m/e 360;

5-cisz-90, 11a, 15S-trihidroxi-19, 20-dinor-18-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav; M+ -2H20 m/e 370; 5-cisz-9ß, 1 la, 15S-trihidroxi-17,18, 19, 20-tetra-nor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav; M* -2H20 m/e 342;

5-cisz-13transz-90. 11a. 15S-trihidroxi-15-metil-proszta-diénsav; M+ —2H2 0 m/e 332;

90, lia, 15S-trihidroxi-proszt-13-insav; M+ -2H20 m/e 318;

90, 11a, 15S-trihidroxi-20aj-homo-proszt-l 3-insav; M+ -2H20 m/e 332.

14. példa

100 mg 5cisz-90. lia. 15S-trihidroxi-16S-metil-proszta-5-én-13-insavat, 100 mg diciklohexil-karbodiimidet egymást követően 5 ml vízmentes diklórmetán, 0,3 g n-oktanol és 0.3 ml vízmentes piridin keverésben tartott elegyéhez adtunk.

A reakcióelegyet 3 órán át kevertük. 50 g szilikagélen adszorbeáltattuk, majd ciklohexánnal, petroléterrel eluáltuk. 103 mg 5cisz-90. 11a, 15S-trihidroxi-16S-meti]-proszta-5-én-insav-n-oktilész.tert [ajn = = +3°; (CHC13) kaptunk.

15. példa

1,65 g 9a-hidroxi-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi ) -16 S -metil -proszt -5-cisz- én -13 -insav - metilészter ([a]D = —9,7° (THF)) 5 ml vízmentes oldatát 0,4 g litium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adtuk cseppenként.

Két órán át. szobahőmérsékleten végzett keverés, a fölös reagens lebontása, a szervetlen csapadék leszűrése és szárazra párolása után 1,54 g 1,9 a-dihidroxi-11 a. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil-proszt-13-in-5-cisz-én ([ajp = —2°; CHC13) kaptunk.

Ennek a vegyületnek 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát egymás után 3,15 g trifenilfoszfinnal. 1.19 g p-fenilbenzoesawal, majd 1.05 g azodikarbonsav-etilészterrel kezeltük 5 — 10 C°-os külső hűtés közben.

15 perc eltelte után a szerves fázist vízzel, 2 N kénsavval, majd semleges kémhatásig ismét vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradék szilikagélen végzett szűrése után, mimellett eluensként etilénkloridot használtunk, 2.42 g 1,90-di-(p-fenilbenzoiloxi)-l la. 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént kaptunk.

E vegyület 30 ml acetónnal készült oldatát 20 ml 0.6 N oxálsavval. 8 órán át. 36 C°-on végzett kezeléssel hidrolizáituk.

A fölös aceton elpárologtatása és etilacetátos extrakció után a nyert 11a, 15S-diolt 25 ml metanolban, 0,5 g káliumkarbonáttal kezeltük 4 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 2 N kénsavval pH = 4,5-re savanyítottuk, szűrtük s szárazra pároltuk.

A maradékot 20 g szilikagélen adszorbeáltattuk, 1:1 arányú ciklohexán-etilacetát oldószereleggyel. etilacetáttal, majd etilacetát-metanol eleggyel eluáltuk. 0,86 g 1,90. 11a, 15S-tetrahidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént ([a]u = +6°; EtOH) kaptunk.

Ugyanezzel az eljárással az 1-tetrazolil- és az 1-karboxamid-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő;

90. 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13--in-l-karboxaniid; [ajo = +6° (CHC13. l-tetrazolil-90, 11a. 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-eisz-én-13-in fajú = +8,1° (CHC13).

16. példa

0,44 g PGF2erl 1, 15-bisz-THP-éter-inetilészterből. 0,48 g hexametiltriaminofoszfin és 570 mg p-fenilbenzoesav 30 ml benzollal készült oldatához 10 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7