176623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcitoninszerű új polipeptidek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176623 Bejelentés napja: 1976. IV. 29. (TO—1029) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 ORSZÁGOS Elsőbbsége : Japán : 1975. V. 1. (50—52 064) Közzététel napja: 1980. VIII. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. XI. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Sakakibara Shumpei vegyész, Osaka, Noda Toshiharu Toyo Jozo Kabushiki Kaisha, Ohito, vegyész, Osaka, Morikawa Tadanori vegyész, Osaka, Japán Munekata Eisuke vegyész, Osaka, Kimura Terutoshi vegyész, Hyogo, Nakagawa Yasuo vegyész, Hyogo, Japán Eljárás kalcitoninszerű új polipeptidek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a j--------(CH2>5-------1 -CO-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-NHCHCO-Val-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-A2j-A26-Gly-A28-Gly-Thr-Pro-NH2 általános képletű polipeptid előállítására. Ebben a képletben A25 Asp vagy Asn, A^ Val vagy Thr, A28 Alá vagy Ser, és az aminosavak L-konfigurációjúak. Az I általános képletű polipeptidnek a szérum kalciumszintjét csökkentő hatása van. A kalcitonin ismert polipeptid, amely emlősök szérum kalciumszintjét csökkenti, és emlősök pajzsmirigyéből vagy. halak kopoltyújából különítik el. A kalcitonin aminosav szekvenciájának felépítése az állatfajtól függ, és a szintetikus kalcitoninok kémiai szerkezete megegyezik a természetes eredetű kalcitoninokéval. A természetes eredetű angolna, lazac és emberi kalcitonin 32 aminosavból álló polipeptid, ahol az első és hetedik aminosav L-ciszíein és ennek merkaptocsoportja diszulfid-hídon keresztül kapcsolódik. A találmány szerint előállított polipeptid sem az első, sem a hetedik helyen nem tartalmaz L-ciszteint, és az L-ciszteint a CH2—CH2—CH2—CH2 i ! ch2cooh h2n—ch—cooh képletű a-amino-szuberinsav helyettesíti. Az w-helyzetű karboxilcsoport az N-terminálís aminosavval kapcsolódva gyűrűt alkot. 2 Az új vegyület jelentősége terápiás hatásában rejlik. Az új vegyület hiperkalcémia esetén vagy a pajzsmirigy hiányos működése vagy a mellékpajzsmirigy túlműködése okozta endogén kalciumhiány esetén a szérum kalciumszintjének csökkentésére javasolható. Az új vegyület a kalciumot igénylő csontbetegségeknél, például csontritkulásnál, csontlágyulásnál, csonttörésnél, a csont rostosán hibás fejlődésénél vagy kortikoszteroid terápia által okozott angolkórnál, különösen kalcium- és foszforadagolással együtt javasolható. Az új vegyületet a Paget-féle betegség gyógyítására is Iahet használni. Ezenkívül az új vegyület a gyomorfekély megelőzésére vagy gyógyítására is felhasználható. A találmány szerinti vegyület a szérumban, a májban vagy a vesében stabilabb, mint az ismert kalcitonin, ennek oka a diszulfid-kötés hiánya. Az I általános képletű polipeptidek hatása patkányokon összehasonlítva felülmúlja az ismert kalcitoninét, vagy azzal azonos. Az I általános képletű új polipeptideket a szokásos peptidszintézisekkel állíthatjuk elő, azaz 2—4 aminosavat tartalmazó pepiidet vagy az aminosavakat az I általános képletű aminosav-szekvencia sorrendjében kondenzálunk, és a (CH^COOR I H-Ser-Asn-Leu-Ser-Thr-NHCHCO- szekvenciát tartalmazó részt a peptidegység felépítésének bármely lépésében gyűrűzárásnak vetjük alá, és a reakcióképes csoportok védőcsoportjait a szintézis bármely lépésében lehasítjuk. Kívánt esetben a kapott 5 10 15 20 25 30 176623
