176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
15 176613 16 eldesztilláljuk az oldószert, utána a maradékot 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és kevés metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, így 0,175 g 2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesavat kapunk 166—167,5 °C-on olvadó kristályokként. (3) Az előbbi termék 0,150 g-ját és 3 ml tionil-kloridot 30 percen át visszaforralunk. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a tionil-kloridot, utána a maradékot vízmentes benzollal elegyítjük, és csökkentett nyomáson újból bepároljuk. A maradékot 3 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 0,124 g trietil-amint adunk, majd jeges hűtés közben becsepegtetjük 0,090 g l-etil-2-(amino-metil)-pirrolidin 1 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a keletkezett elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal és 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Azeluátumot bepároljuk, utána a maradékot etil-acetát/diízopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,143 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk. A terméket etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 171—172 °C-on olvadó kristályokat kapunk. 26. példa (1) 0,300 g 2-metoxi-5-amino-benzoesav-metilészter 3 ml vízmentes piridinnel készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,210 g metánszulfonil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig kevertetjük. A reakcióelegyet 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk diklór-metán — 2% metanolt tartalmazó diklór-metán gradienssel eluálva, és az eluátumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,381 g 2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesav-metilésztert kapunk 84—86 °C-on olvadó színtelen prizmákként. Az analízis eredményei a CI0H13O5NS.l/10 H20 összegképletre : számított: C% 46,32; H% 5,05; N% 5,40; S% 12,37, talált: C% 45,77; H% 5,14; N% 5,30; S% 12,32. (2) 0,330 g előbbi termék és 0,245 g l-etil-2-(amino-metilj-pirrolidin 7 ml n-propanollal készült oldatát 23 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot híg sósavoldatban oldjuk. A savas oldatot diklór-metánnal extraháljuk az elreagálatlan észter eltávolítása céljából. A sósavas fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal kisózzuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátriumig-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 0,143 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk színtelen, 171—172 °C- on olvadó anyagként. 27. példa N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidból és dimetil-szulfátból az 5. példa szerinti reakcióval N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(N-metil-N-metánszulfonil-amino)-benzamidot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 140,5—142 C. 28, példa (1) 1,0 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4- -metil-5-amino-benzamid, 20 ml vízmentes diklór-metán és 0,693 g trietil-amin elegyéhez jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,707 g t-butil-amino-szulfonil-klorid és 5 ml diklór-metán elegyét. A reakcióelegyet 15 perc keverés után vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 0—2% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva. Az eluátumot bepároljuk, átkristályosítjuk etil-acetát/diizopropil-éter elegyből, így 1,0 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[(terc-butil-amino)-szulfonil-aminoj-benzamidot kapunk 167—168 °C-on olvadó kristályos anyagként. Az analízis eredményei a C2oH3404N4S összegképletre: számított: C% 56,31; H% 8,03; N% 13,13; S% 7,52, talált: C% 56,23; H% 8,11; N% 12,84; S°/„ 7,70. (2) Az előbbi termék 0,700 g-ját 7 ml trifluecor-etsavval elegyítjük, és szobahőmérsékleten 3 órát kevertetjük, majd eldesztilláljuk a trifluor-ecetsavat. A maradékot vizes ammónium-hidroxíddal elegyítjük, telített nátrium-klorid oldattal kisózzuk, és klorofomrmal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva 0,408 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-(amino-szulfonil-amino)-benzamidot kapunk 140—141 °C-on olvadó kristályos anyagként. Az analízis eredménye a CísH20O4N4S összegképletre: számított: C% 51,87; H% 7,07; N% 15,12; S% 8,65, talált: C% 51,87; H% 7,07; N% 14,81; S% 8,63. 29—32. példa Az alábbi IV általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazva a 28. példa szerint az [A] reakciósorozattal az alábbi I illetve Ib általános képletű vegyületeket állítottuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
