176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
17 176613 18 Példa száma IV I Ib R2 R1 Olvadáspont (CC) Olvadáspont CQ 29. Cl NH(t—Bu) 141—142 158—159 30. Cl piperidino 139—141 — 31. Me NH—Me 157—158 — 32. H NH- (t—Bu) — 140—141 Megjegyzés: t=tercier. 33. példa (1) 20 g 2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzoesav és 20 ml tionil-klorid elegyét 2,5 órán át visszaforraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk a tionil-klorid eltávolítása céljából. A maradékot 10 ml vízmentes benzollal és 1,5 g trietil-aminnal elegyítjük, majd 0,870 g tetrahidrofurfuril-amin és 2 ml benzol elegyét adjuk hozzá jeges hűtés és keverés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mosva 2,21 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 207—208,5 °C-on olvadó kristályos anyagként. (2) 1,5 g fenti termék, 9 ml tionil-klorid és 30 ml kloroform elegyét 4 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, végül nátrium-szulfáton szárítjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk. Az oldószert eldesztilláljuk az eluátumból, utána a maradékot etil-acetát/éter eleggyel mossuk, így 1,30 g N-(2,5-diklór-pentil)-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 132—132,5 °C-on olvadó kristályos anyagként. (3) 0,100 g előbbi termék 70%-os vizes etil-aminnal készült oldatát 60 °C-on 2,5 órát melegítjük. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, nátrium-kloriddal kisózzuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk oldószermentesre. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot oldószermentesre pároljuk, utána a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 0,042 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 131,5— 133 °C-on olvadó kristályokként. 34. példa (1) 4-Klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesavból kiindulva a 33. példa (1) része szerinti reakcióval 3,85 g N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzamidot kapunk 164—165 °C-on olvadó kristályokként. vízzel elegyítjük, nátrium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszűrjük az oldatlan részektől, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2- -metoxi-5-amino-benzamidot kapunk 109—110 °C-on olvadó kristályos anyagként. A fenti termék 3,6 g-ját 36 ml diklór-metán és 2,85 g trietil-amin elegyében oldjuk, majd jeges hűtés közben 3,08 g metánszulfonil-klorid 7,2 g diklór-metánnal készült oldatával elegyítjük, és a kapott elegyet az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 61 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és 10 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, és 50 °C- on 1,25 órán át kevertetjük. A kapón elegyet tömény sósa voldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/éter eleggyel mossuk, és diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,82 g N-tetrahidrofurfuril-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 159—160 °C-on olvadó kristályos anyagként. (2) A 33. példa (2) része szerinti reakcióban a fenti terméket használva N-(2,5-diklór-pentil)-4-klór-2- -metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 105—106,5 °C-on olvadó kristályos anyagként. (3) A fenti termék 1,3 g-ját és 26 ml 70%-os vizes etil-amin oldatot a 33. példa (3) része szerint reagál tat va 0,452 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk 126— 127,5 °C-on olvadó kristályos anyagként. 35. példa (1) 7,0 g 2-metoxi-4-metil-5-nitro-benzoil-klorid 35 ml diklór-metánnal és 7,68 g trietil-aminnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 4,33 g tetrahidrofurfuril-amin és 11 ml benzol elegyét adjuk. A kapott elegyet 20 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, vízzel elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk oldószermentesre. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegygyel mossuk, és diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk, így 7,1 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-nitrobenzamidot kapunk 178—179,5 °C-on olvadó kristályos anyagként. A fenti termék 8,1 g-ját 162 ml metanolban 0,810 g platina-oxid mellett a szokásos módon redukáljuk, így 7,81 g N-tetrahidrofurfuril-2-metoxi-4-metil-5-amino-benzamidot kapunk olajként. 0,500 g előbbi termék, 0,543 g dimetil-szulfamoil-klorid, 0,382 g trietil-amin és 10 ml vízmentes benzol elegyét 18 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet oldószermentesre pároljuk, 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. A lúgos oldatot 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eldesztillálásával zselatinos termékhez jutunk, amelyet szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot oldószermentes-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
