176611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített amidino-származékok előállítására
3 176611 4 ben Q —C02H csoportot jelent oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely , S II RNH—C—C02R* II általános képletű vegyületet — ahol R a fenti jelentésű és R1 hidrogénatomot vagy valamely sav-védő csoportot, így rövidszénláncú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot képvisel — valamely Hét—(CH^—Y—(CH2)n—NH2 III általános képletű aminnal kezelünk — ahol Hét, Y, m és n a fenti jelentésű —, és ha R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a sav-védőcsoportót eltávolítjuk. R1 előnyösen hidrogénatomot jelent. A reakciót előnyösen valamely poláris oldószerben, így valamely rövidszénláncú alkoholban vagy vízben valósítjuk meg. A reakciósebességet valamely nehézfémsónak vagy -oxidnak a reakcióelegybe történő beadagolásával növelhetjük. Előnyös nehézfémoxid a triólomtetraoxid, higany(II)-oxid és ólom(Il)-oxid. Előnyös nehézfémsók az ólom-, higany- és ezüstsók, különösen előnyösek az oldható sók, így az ólomacetát, ólomnitrát vagy ezüstnitrát. Az R1 savvédőcsoportot előnyösen savas körülmények között távolítjuk el. Eljárhatunk úgy is, hogy a II általános képletű vegyületet in situ alakítjuk ki oly módon, hogy valamely tiooxamátésztert valamely RNH2 általános képletű aminnal kezelünk, vagy káliumtiooxamátot RNH2 általános képletű aminnal kezelünk, majd ezt követően megsavanyítjuk a reakcióelegyet. A Het-(CH2)m—Y—(CH2)n—NH—CSCd2H általános képletű tiooxámsav-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely III általános képletű amint káliumtiooxamáttal kezelünk, majd ezt követően megsavanyítjuk a reakcióelegyet. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Q —S02H csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely S II Hét—(CH2)ra—Y—(CH2)n—NH—C—NHR V általános képletű tiokarbamidot — ahol Hét, m, Y, n és R a fenti jelentésű — hidrogénperoxiddal kezelünk. A reakciót előnyösen semleges körülmények között hajtjuk végre —5 °C és +10 °C közötti hőmérséklettartományban, valamely oldószerben, így valamely rövidszénláncú alkoholban, A III általános képletű aminok előállítását az 1 307 539, 1 338 169, 1 395 929 és 1 397 436 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetik. Az V általános képletű tiokarbamidokat többek között az 1 307 539, 1 388 169 és 1 395 929 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokban írták le. Az I általános képletű vegyületek hisztamin H2-antagonista hatását uretánnal érzéstelenített patkányok átáramoltatott gyomrában a hisztaminnal stimulált gyomorsav elválasztás gátlásával szemléltettük, a vegyületeket 0,5—256 [xmól/kg dózisokban adagoltuk intravénásán. A hisztamin H2-antagonistaként alkalmazható gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy I általános képletű vegyületet bázis vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savval képezett savaddíciós só alakjában összekeverünk valamely gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa N-[2-(5-Metil-4-imidazolilmetiltio)-etil]-amidinohangyasav 4,9 g tiooxámsav és 8,0 g 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamin 200 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 43 g triólomtetraoxidot. Az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az ólom-vegyületek eltávolítása céljából leszűrjük. A terméket oszlopkromatográfiával elkülönítjük, és a szennyezés nyomokat acetonitrilben való forralással eltávolítjuk. A szilárd anyagot ezután metanolban feloldjuk, és éterrel lecsapjuk. így N-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etil]-amidinohangyasav-féléterátot kapunk, amelynek olvadáspontja: 174—176 °C (bomlás). Hozam: 25%. Elemzési eredmények C9Hi4N402S. 1/2 [(C2H5)2Oj öszszegképletre: számított : C 47,3%, H 6,8%, N 20,1%, S 11,5% ; talált: C 47,2%, H 6,8%, N 20,3%, S 11,3%. 2. példa . N-Metil-N'-[2-(5-metil-4-ijnidazolilmçtiltio)-etil]-amidinohangyásáv-hidfoldűrid y* 4,7 g N-metil-tiooxámsav és 6,0 g 2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilamin 150 ml vízzel készített oldatához 50 g triólomtetraoxidot adunk. Az elegyet 2 napon át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük. A szűrletet Amberlite IRC—50 oszlopon bocsátjuk keresztül, és a terméket sósavval 3-as pH-értékre savanyított vízzel eluáljuk. A vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot metanolból kétszer átkristályosítjuk. így 0,7 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 158—159 °C (bomlás). Hozam: 4%. 3. példa N-Metil-N'42-(5-mmil-4-imidazolihnetiltio)-etil]-amidinoszulfinsav 2,93 g N-metil-N'-[2-(5-metil-4-imidazolilmetiltio)-etilj-tiokarbamidot jégfürdőben való hűtés közben 12 ml metanolban keverünk. 30 perc alatt hozzácsöpögtetünk 2,72 g 30%-os hidrogénperoxidot, és a kapott tiszta oldatot éjszakán át 0 °C-on tartjuk. így fehérszínű, kristályos anyagot kapunk, leszűrjük és megszárítjuk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 120—121 °C. Hozam: 30%. Elemzési eredmények C9Hi6N402S2 összegképletre: számított: C 39,1%, H 5,8%, N 20,3%, S 23,2%; talált : C 39,0%, H 5,8%, N 20,0%, S 22,8%. 4. példa N-[2-(2-Tiazolilmetiltio)-etil]-amiöinobangyasav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
