176564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 3-dihidro-6, 7-diszubsztituált 5-(acil)-benzofurán-2-karbonsavak előállítására
5 176564 6 ellenes aktivitást egyaránt mutat. Ezzel szemben a (+)-enantiomer jelentős szaluretikus, diuretikus aktivitással, ugyanakkor igen kismértékű hűgysav felgyülemlés ellenes hatással rendelkezik, míg a (—)-enantiomerre éppen az ellenkező állítás igaz. Ez az egyedülálló helyzet lehetővé teszi, hogy két hatás bármely kívánt arányát beállítsuk két enantiomer arányának megfelelő megválasztásával. Például a 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)benzofurán-2-karbonsav két enantiomerjét csimpánzoknak orálisan, 5 mg/kg teljes adagban adagolva a következő megfigyeléseket tettük : Az izomer %-a (+) (-) szalurezis diurezis 100 0 igen jelentős csekély 75 25 igen jelentős gyenge 50 (racemát) 50 jelentős mérsékelt 25 75 jó erős 12,5 87,5 mérsékelt jelentős 0 100 csekély igen jelentős Bár a diuretikumok a fenti előnyös gyógyászati hatások miatt gyakran életmentő funkciót töltenek be, hátrányos tulajdonságuk, hogy jelentős mennyiségű káliumion kiválasztást okoznak. A káliumionokban mutatkozó növekvő veszteség izomgyengeséghez és rendkívüli fizikai kimerültség érzésének jelentkezéséhez vezet. A beteg szervezete a diurektikumok hatásának következtében kiválasztja a nemkívánatos nátriumionokat, ugyanakkor azonban a káliumionok egyidejű, és nemkívánatos kiválasztása az egyensúly felbomlásához vezet, melyet nem szabad állandósulni hagyni. A találmány a dihidrobenzofuránkarbonsavak valamely pirazinoilguanidinnel való együttes alkalmazását is magába foglalja vagy egy só és/vagy egy a valamely pirazinoilguanidin hidroklorid sójával képezett elegy formájában. Ez az együttes alkalmazás megakadályozza a káliumionok megnövekedett kiválasztását anélkül, hogy megváltoztatná, vagy növelné a kiválasztott nátriumionok mennyiségét. A találmány szerinti készítményekben előnyösen alkalmazható pirazinoilguanidin vegyület az N-amidino-3,5-diamino-6-klórpirazinkarboxamid (amiloid) vagy ennek hidroklorid-sója (amiloid-hidroklorid), amelyek az irodalomban ismert vegyületek. A dihidrobenzofuránkarbonsav diuretikumok N-amidino-3,5-diamino-6-klórpirazinkarboxamid-sóinak másik előnye oldhatatlanságuk, ami meglassítja és fokozatosabbá teszi a sók felszívódását a gyomor- és bélrendszerben, és így egy olyan kémiai eljárást bocsát rendelkezésre, mely alkalmas a mikrocsomagolási technikával azonos eredmények elérésére. A következő példákkal a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat illusztráljuk. A példák azonban valóban csak illusztratív jellegűek, azaz a területen átlagos tudással rendelkező szakember számára nyilvánvaló, hogy valamenynyi, a leírás eddigi részében foglalt termék előállítható a példákkal szemléltetett módon, ha a kiindulási anyagokat megfelelően választjuk meg. 1. példa ( ±) 6,7-Diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)-benzofurán-2-karbonsav A lépés : 2,3-diklór-6-allilfenol 35,5 g (0,22 mól) 2,3-diklórfenol, 29,4 g (0,24 mól) allilbromid és 33 g (0,24 mól) káliumkarbonát 200 ml dimetilformamiddal készült elegyét 55—-60 °C-os hőmérsékleten erőteljesen keverjük egy órán keresztül, jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az éter elpárologtatás után 2,3-diklórfenil-alliléter marad vissza, melyet 250 °C- ra melegítve Claisen-átrendeződés játszódik le körülbelül 10 perces időtartam alatt. Desztilláció után 36 g 2,3- -diklór-6-allilfenolt kapunk, melynek forráspontja 132— 134 °C/13 Hgmm. Analízis eredmények a C9H8C120 összegképlet alapján: számított: C: 53,23%, H: 3,97%; talált: C: 52,37%, H: 3,86%. B lépés: 6,7-Diklór-2,3-dihidro-2--hidroximetilbenzofurán 1 g nátriumacetát 25 ml 40%-os perecetsavval készült oldatát keverés közben lehűtjük 15 °C-ra, majd cseppenként 2,3-diklór-6-allilfenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on 48 órán át keverjük, feleslegben levő vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, vizes vas (Il)-szulfát oldattal, vízzel, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 2,3-diklór-6-(2,3- -epoxipropil)-fenol marad vissza, melyet 10 percen át 110 °C-ra felmelegítve hagyunk átrendeződni, majd desztillálunk, és így 10,4 g 6,7-diklór-2,3-dihidro-2-hidroximetilbenzofuránt kapunk, melynek forráspontja 130 °C/0,1 Hgmm. Analízis eredmények a C9H8C1202 összegképlet alapján: számított: C: 49,34%, H: 3,68%; talált: C: 49,67%, H: 3,74%. C lépés: 6,7-diklór-2,3-dihidro-benzofurán-2--karbonsav 10,4 g 6,7-diklór-2,3-dihidro-2-hidroximetilbenzofurán 200 ml acetonnal készült oldatát lehűtjük 20 °C-ra és hozzáadunk egy 6,0 g krómtrioxidból, 5,3 ml tömény kénsavból és 43 ml vízből készült oxidáló oldatot körülbelül egy fél órás időtartam alatt. A reakcióelegyet 25 °C-on 18 órán át keverjük. Az acetonos réteget elkülönítjük a kivált krómsóktól és 2 x 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A lúgos oldat megsavanyítása után 3,4 g 6,7-diklór-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsavat kapunk, melyet vizes nátriumhidroxid-oldatból való ismételt, vizes sósav-oldattal végzett kicsapással tisztítunk. Analízis eredmények a C9H6C1203 összegképlet alapján : számított: Cl: 30,43%; talált: Cl: 30,29%. D lépés: ( ±) 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)benzofurán-2-karbonsav 2,6 g 6,7-diklór-2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsav és 4 ml tiofén-2-karbonilklorid erősen kevert elegyéhez, melyet egy kalciumkloridos csővel zárunk el a levegőtől, körülbelül 1 óra alatt hozzáadunk 6,0 g vízmentes alu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
