176564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 3-dihidro-6, 7-diszubsztituált 5-(acil)-benzofurán-2-karbonsavak előállítására
3 176564 4 gyógyászati célokra történő adagolásának módszereire vonatkozik. Mint az előzőekben már leírtuk, a találmány szerinti vegyületek az I általános képlettel írhatók le, ahol X, Y és R a fentiekben megadott jelentésű. Előnyösebb I általános képletű vegyületek azok, amelyekben R jelentése 2-tienil-, 3-tienil-, 1,2,5-tiadiazolil-, 2-furil-, 3-furil-, benzil- vagy p-klórbenzil-csoport és X és Y a fenti jelentésű. Még előnyösebbek azok a vegyületek, melyekben az I általános képletben X jelentése klóratom, Y jelentése klóratom és R az előnyösebb benzofurán származékokkal kapcsolatban megadott jelentésű. Még előnyösebbek azok a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ahol X és Y egyaránt klóratomot jelent, és R jelentése 2-tienil-, 3-tienil-, 2-furil- vagy 3-furil-csoport. A találmány szerinti vegyületek közül példaképpen az alábbi 6.7- diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)-benzofurán-2- -karbonsavakat nevezzük meg: 6.7- diklór-2,3-dihidro-5-(2-furoil)-benzofurán-2- -karbonsav, 6.7- diklór-2,3-dihidro-5-(3-tenoil)-benzofurán-2- -karbonsav, 6.7- diklór-2,3-dihidro-5-(3-furoil)-benzofurán-2- -karbonsav, 6.7- díklór-2,3-dihidro-5-(l,2,5-tiadiazol-3-il)-benzofurán-2-karbonsav, 6.7- diklór-2,3-dihidro-5-benzoilbenzofurán-2- karbonsav, iiklór-2,3-dihidro-5-(p-metoxifenilacetil)-oenzofurán-2-karbonsav. A fentiekben felsorolt előnyös vegyületcsoportok különösen jó diuretikus, szaluretikus, a húgysav felgyülemlését megakadályozó és vérnyomáscsökkentő gyógyászati hatást mutatnak. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek a fenti jelentésűek, lényegében a mellékelt reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatók elő. A reakcióvázlat szerint II általános képletű 2,3-diszubsztituált fenolokat allilbromiddal kezelve a megfelelő IV általános képletű allil-étereket állítjuk elő. Az alliibromidot rendszerint feleslegben alkalmazzuk, úgy hogy szükség esetén oldószerként is funkcionálhat. Azonban más oldószerek is felhasználhatók, feltéve, hogy nem zavarják meg a reakció kívánt lefutását. Ilyenek például az etanol, dimetilformamid. A reakciót általában valamely bázis, például nátriumalkoxidok, káliumkarbonát jelenlétében, körülbelül 25—100 °C hőmérséklet tartományban hajtjuk végre. A reakció mintegy 0,5—2 óra alatt teljessé válik. Az V általános képletű vegyület előállítására szolgáló Claisen-átrendeződés a reakcióelegy 100—220 °C-ra történő melegítésének hatására játszódik le. A VII általános képletű benzofurán magot úgy állítjuk elő az V általános képletű 4-allil vegyületből, hogy valamely persavval, például m-klórperbenzolsavval valamely oldószer, például metilénklorid, kloroform, vagy ecetsav jelenlétében reagáltatjuk 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, amikor a kezdetben keletkezett VI általános képletű epoxid a VII általános képletű vegyületté alakul gyűrűzárással. A VI általános képletű epoxidot körülvevő zárójel azt jelenti, hogy ezt a vegyületet általában nem különítjük el, és ebben a speciális reakciólépésben intermedierként szerepel. A kapott VI általános képletű hidroximetil-helyettesített-benzofurán vegyület oxidációja a VIII általános képletű benzofuránkarbonsav keletkezéséhez vezet. Az oxidációt oxidálószerekkel, így krómsavval, káliumpermanganáttal, tipikusan 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oldószer bármely reakció szempontjából inert oldószer lehet. Végül a VIII általános képletű benzofuránkarbonsav vegyületeket úgy alakítjuk át a találmány szerinti I általános képletű vegyületekké, hogy a vegyületeket vagy rövidszénláncú (1—4 szénatomos) alkilészter származékaikat a Friedel—Crafts reakció körülményei között egy RCOZ általános képletű karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk, ahol R a fenti jelentésű, és Z jelentése valamely halogén- így klór- vagy brómatom. A kívánt vegyületet így közvetlenül vagy a kapott X általános képletű észter hidrolízisével kapjuk. A rövidszénláncú alkilészterek (I általános képlet) a VIII általános képletű savakból ismert észteresítési eljárásokkal állíthatók elő. A VIII általános képletű vegyületek Friedel-Crafts reakciója során alkalmas katalizátor például az alumíniumklorid, vagy az ón (IV)—tetraklorid. Az oldószer minősége és a reakció hőmérséklete nem kritikus a reakció lejátszódása szempontjából, bármely az acilhalogenid benzofurán reagensek szempontjából inert oldószer felhasználható. Az alkalmas oldószerek közé tartoznak az alifás és cikloalifás szénhidrogének, például heptán, ciklohexán, mtro-szénhidrogének, így a nitrobenzol és halogénezett szénhidrogének, így széntetraklorid, metilénklorid. A reakciót általában addig folytatjuk, míg a kívánt I általános képletű vegyület képződése befejeződik, ami előnyösen 1—6 óráig tart. A reakciót tipikusan 0 °C és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, azonban maximálisan csak 100 °C-os hőmérsékletet használhatunk. Azt találtuk, hogy jobb kihozatalt kapunk a VIII általános képletű vegyületből, ha oldószerként mm inert oldószert, hanem az acilhalogenid feleslegét használjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a benzofurán gyűrű 2-helyzetében egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Az enantiomerek a technika állása szerint ismert módszerekkel különíthetők el egymástól. Ennek megfelelően nemcsak a racém benzofuránok, de az optikailag aktív enantiomerek is a találmány tárgykörébe tartoznak. Általában a tiszta cnantiomereket az optikailag aktív aminokból előállított racemátok frakcionált kristályosításával, majd valamely erős sav, például sósav ekvimoláris mennyiségének hozzáadásával különítjük el. Jellemző izomerek például: a (+) 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)-benzofurán-2- -karbonsav és a (—) 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)-benzofurán-2- -karbonsav. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az egyes enantiomerek két farmakodinamikus, azaz szaluretikus, diuretikus és húgysav felgyülemlés ellenes aktivitása nem szükségképpen azonos. A vizsgálatok azt mutatták, hogy egyes esetekben az egyik tulajdonság hordozója szinte teljes mértékben a (+)-enantiomer, míg a másik tulajdonság a (—)-enantiomer sajátja. így például a racém 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)ben2ofurán-2-karbansav erős szaluretikus, diuretikus és húgysav felgyülemlés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
