176563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkin-származékok előállítására
9 176563 10 5 mg és 500 mg között, különösen 10 mg és 250 mg között lehet adagolási egységenként. A napi adagok előnyösen körülbelül 0,1 mg és 10 mg között lehetnek, 1 kg testsúlyra számítva. Az egyes esetekben alkalmazandó célszerű adagolás azonban különböző tényezőktől, például a kezelt személy vagy állat korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálási módjától, az adagolás időpontjától és módjától, az egyes vegyületek hatékonyságától, a szervezetből való kiválasztódás sebességétől, az esetleg kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerektől és a megbetegedés súlyosságától is függ. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat elsősorban orális úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az alábbi következő példákban leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike különösen alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A példákban „szokásos módon történő feldolgozás” alatt a következő műveletek értendők: a kapott nyers termékhez a szükséghez képest vizet adunk, valamely szerves oldószerrel, mint benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, feszüljük és bepároljuk, majd a kapott maradékot kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 0,84 g nátrium-hidrid és 18 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyét nitrogén-légkörben 30 percig melegítjük 70—75 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyhez 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt és indikátorként csekély mennyiségű difenil-metánt adunk, majd az elegybe acetiléngázt vezetünk a vörös szín eltűnéséig. Ezután nitrogén-gázáram átvezetése közben 7,4 g 4'-fluor-4-acetil-bifelnil — amelyet 4-fluor-bifenil acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében történő reagáltatása útján állíthatunk elő — 20 ml tetrahidrofurán és 7 ml dimetil-szulfoxid elegyével készített oldatát adjuk hozzá. A képződő 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-nátriumsót tartalmazó reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-1 80—82 °C-on olvad. 2—7. példa Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő acetil-bifenilil-, illetőleg acetil-4-fenoxi-fenil-származékokból nátrium-acetiliddel való reagáltatás útján az alább felsorolt további hasonló vegyüfeteket is: 2. 3-(2'-Fhior-bifenilil-4>3-hidroxi-butin-l, op.: 86—88 °C. Hozam: 87%. 3. 3^4'-Klór-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 106—107 °C. 4. 3-(4'-Bróm-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 114—116 °C. 5. 3-(2',4'-Difluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, op. : 64—66 °C. 6. 3-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-butin-l, op.: 54—56 °C. 7. 3-[4-(4-Klór-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-butin-l, op.: 55-57 °C. 8. példa Az 1. példában leírttal egyező módon, 8 g 4'-fluor-4- -propionil-bifenil — amelyet 4-fluor-bifenilből állíthatunk elő propionil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében történő reagáltatás útján — nátrium-acetiliddel való reagáltatása és ezt követő hidrolízis útján 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-pentin-l keletkezik, amely 69— 71 °C-on olvad. Hozam: 79%. 9—10. példa A 8. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő 1-formil-, 1-propionil-, 1-butiril-, 1-pentanoil- illetőleg 1-benzoil-bifenilil- illetőleg -(4-fenoxi)-fenil-származékokból nátrium-acetiliddel való reagáltatás útján az alábbi alkin-vegyületeket is : 9. 3-(4'-Fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-heptin-l, op.: 61—63 °C. 10. 3-(4'-Fluor-bifenilil-4)-3-fenil-3-hidroxi-propin, op.: 95—97 °C. 11. példa 214 g 4'-fluor-4-acetil-bifenilt 3 óra alatt hozzácsepegtetünk egy 25 g fém-nátriumból 600 ml cseppfolyós ammóniával készített nátrium-acetilid-oldathoz. Az elegyet —35 °C hőmérsékleten 150 percig keverjük, majd a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-nátriumsót tartalmazó oldathoz 65 g ammónium-kloridot adunk és az ammóniát körülbelül 12 óra alatt elpárologtatjuk. A maradék szokásos módon történő feldolgozása után 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l-et kapunk, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 73%. 12. példa 8,34 g lítiumot 3 óra alatt beadagolunk 900 ml cseppfolyós, acetilénnel telített ammóniába, —70 °C hőmérsékleten. Amint az elegy kék színe eltűnt, 214 g 4'-fluor-4-acetil-bifenil 200 ml észterrel készített oldatát adagoljuk hozzá egy óra alatt, acetiléngáz egyidejű bevezetése közben. Ezután a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-lítiumsót tartalmazó oldatból az ammóniát 20—25 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk és egyidejűleg annyi étert adunk hozzá, hogy az elegy térfogata körülbelül állandó maradjon. Az ammónia eltávolítása után az acetiléngáz bevezetését megszakítjuk és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a terméket 150 ml vízzel hidrolizáljuk és az éteres fázist a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott termék 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80— 82 °C-on olvad. Hozam: 84%. 13. példa 1,38 g lítium-acetilid-etiléndiamin-komplexet 3 ml abszolút tetrahidrofurán és 4 ml abszolút dimetil-szulfoxid elegyében szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz acetiléngáz bevezetése közben hozzácsepegtetjük 2,47 g 4'-klór-4-acetil-difeniléter — amelyet 4-klór-difeniléterből és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
