176563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkin-származékok előállítására
11 176563 12 acetil-kloridból állítunk elő alumínium-klorid jelenlétében — 6 ml tetrahidrofurán és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyével készített oldatát. Az elegyet nitrogén bevezetése közben 1 óra hosszat keverjük, majd a képződött 3-[4- -(4-klór-fenoxi)-fenil]-but-l-in-3-ol-lítiumsót tartalmazó oldathoz vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, az elegyet vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott termék 3-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-3-bidroxi-butin-1, amely 55—57 °C-on olvad. Hozam: 76%. 14. példa 8 g magnéziumból, 52,5 g bróm-benzolból és acetilénből acetilén-magnézium-bromid-oldatot készítünk és ehhez keverés és hűtés közben hozzáadjuk 71 g 4'-fluor-4- -acetil-bifenil 200 ml éterrel készített oldatát. Az oldatot 20 °C hőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd a 3-(4'-flUor-bifenilil-4)-but-l-inil-3-oxi-magnézium-bromid hidrolizálása céljából jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet azután híg kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal történő szárítás és az oldószer elpárologtatása után 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l marad vissza termékként, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 72%. 15. példa 22,4 g (4'-fluor-bifenilil-4)-etinil-keton — amelyet 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-propion-l króm-trioxid és kénsav elegyével vizes acetonban történő oxidációja útján állíthatunk elő — 100 ml abszolút dietiléterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük egy 5,3 g magnéziumból és 31,2 g metil-jodidból 200 ml dietiléterrel készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött Grignard-oldathoz. Az elegyet keverés közben 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-iloxi-magnézium-jodidot tartalmazó oldatot vizes ammónium-klorid-oldattal a szokásos módon hidrolizáljuk. Az így kapott termék 3-(4'-fiuor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 81%. 16. példa 6,8 g acetil-acetilént 0 °C hőmérsékleten 50 ml dietiléterben oldunk és ugyanezen a hőmérsékleten az oldatot hozzáadjuk 70 g 4'-fluor-bifenilil-4-magnézium-jodid — amelyet 4-fluor-bifenilből állítunk elő nitrálás, majd a kapott 4'-fluor-4-nitro-bifenilnek a megfelelő aminná való redukálása, az amin Sandmeyer-reakció útján 4'-fluor-4-jód-bifenillé való átalakítása és e termék magnéziummal való reagáltatása útján — 400 ml dietiléterrel készített oldatához. Az elegyet keverés közben 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 °C-on még 2 óra hosszat keveijük. Ezután a képződött 3-(4'-fluor-bifeni!il-4)-but-l-in-3-iloxi-magnézium-bromid hidrolizálása céljából vizes ammónium-kloridot adunk hozzá és az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott termék 3-(4'-fluor-bífenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 52%. 17. példa 6,8 g acetil-acetilént 50 ml dietiléterben oldunk és ezt az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 35 g 4-lltium-4'-fluor-bifeniI — amelyet 4-fluor-bifenii brómozása és a kapott termék lítiummal való reagáltatása útján állítunk elő — 200 ml dietiléterrel készített oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután a képződött 3*(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3*ol-lítiumsó hidrolizálása céljából vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így termékként kapott 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l 80—82 °C-on olvad. Hozam: 59%. 18. példa 5 g 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, 25 ml ecetsavanhidrid és 25 ml piridin elegyét 20 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l 103—104 °C-on olvad. Hozam: 92%. 19. példa A 18. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is : 19. 3-(2'-fluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l, op. : 66-—68 °C, 20. 3-(4'-bróm-bifenilil-4)-3-acetoxi-butm-l, op.: 121—123 °C. 21. 3-(2',4'-difluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l, op.: 99—101 °C. Az alábbi példák a találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagokat, illetőleg azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A) példa 1 kg 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, 4 kg tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préselik, oly adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) példa Az A) példa szerint tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos eljárással, cukorból, kukoricakeményítőből, talkumfaól és tragantgyantából álló bevonattal látjuk el. C) példa 5 kg 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l hatóanyagot a szokásos eljárással kemény zselatinkapszulákba töltünk, kapszulánként 250 mg hatóanyag adagolásával. A fent leírthoz hasonló módon állítunk elő tablettá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
