176558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok új, N-tartalmú elonésztereinek előállítására
Az előző kísérletben daganatellenes hatást mutattak még a következő vegyületek : 1:1, 1 : 8—1 : 10, 1 : 13, 1 : 15—1 : 17, 2 : 9—2 : 10 és 3 : 5—3 : 10. 3. táblázat : Ehrlich ascites, ELD hiperdiploid (46 kromoszóma) Kísérleti állatok: SPF NMRI egerek. Daganatbeültetés : 2 x 106 daganatsejt i. p. Terápia: egy injekció i. p., a beültetést követő napon. Befejezés: az állatokat a 8. napon leöljük. Kiértékelés: a kísérleti állatok daganatainak a súlya összehasonlítva a kontrollállato-13 176558 14 Az előző kísérletben daganatellenes hatást mutattak még a következő vegyületek: 1: 2—1: 6, 1: 14—1: 17, 2: 1—2: 5,3 : 1—3 : 3 és 3 : 9—3 : 10. 5. példa Ezzel a példával azt mutatjuk be, hogy a találmány szerint előállított vegyületek, ha hormonális hatású szteroidokból származnak, maguk is hormonális hatással rendelkeznek. Az élő állati test számos típusú daganata, így a mellrák, prosztatarák és leukémia reagál hormonális kezelésre. Ezért az új vegyületek értékes tulajdonsága, hogy a molekula szteroidrészét a kezelendő daganat fajtájának megfelelően választhatjuk meg. Az androgén hatást ismert módon állapítjuk meg [például Dorfman, R.: Methods in Hormone Research, Vol. II. Acad. Press. New York and London 1962. p. 275], Kísérleti módszerek : Az androgén hatást kasztrált hímpatkányokon állapítottuk meg. Két héttel a kasztrálást követően kezdve az állatoknak 7 napon át naponta egy injekcióban beadtuk a vegyületeket. 8 nap múlva meghatároztuk a ventrális prosztata súlyát. A tájékoztató kísérletek szerint az 1: 3,1: 11 és 1: 12 vegyületek jelentékeny hatást mutattak mind szubkután, mind intraperitoneális kezelés után. Timolitikus hatás: A tájékoztató kísérletekben a timolitikus hatást A. C. Hilger módszerével [Endocrine Bioassay Data, Part IV, Issue 2, May 1968 (assay 8)] vizsgálva, azt találtuk, hogy jelentékeny hatással rendelkeznek az 1:15, 1:16 és 1: 17 vegyületek. Progeszt ionál is hatás: Az 1: 1,1: 2,1: 14,2: 2 és 2: 11 vegyületek progesztionális hatását vizsgáltuk a Clauberg tesztben, az eredetileg Elton és Edgren által ismertetett eljárást [Endocrinology 63, 464 (1958)] követve, és Mc Phail standard skáláját [J. Physiol., London, 8. 145 (1934)] használva. A tájékoztató kísérletek azt mutatják, hogy a vegyületek jelentékeny hatással rendelkeznek. A példákban fizikai állandókkal nem jellemzett vegyületek azonosítási adatait az. alábbiakban közöljük : 10 25 35 40 45 50 55 60 65 A vegyület jele Jellemző NMR-spektrum 1: 2 1:4 30 1:5 1 :6 1:7 1:8 1:9 Eredmények : kéval. 15 Vegyület Dózis (mg/kg) Halálozás Daganat súlya kezelt/kontroll (%) 1:3 1: 1 500 0/12 í 20 2:11 1000 0/12 2 1: 10 0,66 (s, 3H, H—18), 1,00 (s, 3H, H—19), 2,11 (s, 3H, —COCHj), 3,65 (s, 8H, 2—CH2CH2CI), 5.40 (széles, s, 1H, H—6), 5,68 (széles s, 1H, H—4), 6,62 (d, 2H, aromás H), 7,10 (d, 2H, aromás H). 0,83 (s, 3H, H—18), 1,02 (s, 3H, H—19), 2,02 (s, 3H, —COCHj), 3,60 (s, 2H, —CH2COO—), 3,66 (s, 8H, 2—CH2CH2CI), 4,65 (t, 1H, H—17), 5,40 (széles s, 1H, H—6), 5,70 (széles s, 1H, H—4), 6,64 (d, 2H, aromás H), 7,18 (d, 2H, aromás H). 0,71 (s, 3H, H—18), 1,01 (s, 3H, H—19), 1,20 (s, 3H, —CH3), 2,10 (s, 3H, —COCH3), 2,80 (t, 2H, —CH2COO—), 3,60 (s, 8H, 2— —CH2CH2CI), 3,95 (t, 2H, —CH2—OPh—), 5.40 (széles s, 1H, H—6), 5,65 (széles s, 1H, H—4), 6,65 (d, 2H, aromás H), 6,95 (d, 2H, aromás H). 1,05 (s, 3H, H—18), 1,11 (s, 3H, H—19), 1,22 (s, 3H, —CHj), 2,10 és 2,15 (szingulett, mindegyik 3H, 2—COCHj), 3,60 (s, 2H, —CH2COO—), 3,70 (s, 8H, 2—CH2CH2C1), 5.35 (széles s, 1H, H—6), 5,70 (széles s, 1H, H—4), 6,61 (d, 2H, aromás H), 7,35 (d, 2H, aromás H). 0,71 (s, 3H, H—18), 1,03 (s, 3H, H—19), 1,12 és 1,15 (dublett, 3H, CH3—CH^), 2,15 (s, 3H, —OCOCHj), 2,42 (s, 3H, CH3—Ph—), 5,50 (széles s, 1H, H—6), 5,88 (széles s, 1H, H—4), 7.35 (d, 1H, aromás H). 0,90 (s, 3H, H—18), 2,12 (s, 3H, —OCOCH3), 3,65 (s, 8H, 2—CH2CH2C1), 5,05 (m, 2H, =CH2), 5,40 (széles s, 1H, H—6), 5,68 (széles s, 1H, H—4), 5,85 (m, 1H, —CH=CH2), 6,70 (d, 2H, aromás H), 7,10 (d, 2H, aromás H). 0,75 (t, 3H, CH3—CH2—), 2,02 (s, 3H, —OCOCH3), 2,57 (s, 1H, =CH), 3,60 (s, 8H, 2—CH2CH2C1 ), 6,35 és 8,15 (dublettek, J= 16 Hz, mindegyik 1H, olefines H). 0,92 (s, 3H, H—18), 1,26 (s, 3H, H—19), 1,52 (s, xCH, 6H H, >/ \:h3 :C( ), 1,75 (s, 6H, / \CH3 —O' 2,05 (s, 3H, —OCOCHj), 3,60 (s, 8H, 2— —CH2CH2C1), 4,60 és 5,02 (dublettek, J = 16 Hz, 2H, —COCH2—OCO—), 5,75 (s, 1H, H—4), 6,65 (d, 2H, aromás H), 7,07 (d, 2H, aromás H). 0,82 (s, 3H, H—18), 1,15 (t, 3H, CH3—CH2—), 3,60 s, 8H, 2—CH2CH2C1), 5,42 (széles s, 1H, H—6), 5,70 (széles s, 1H, H^l), 6,66 (d, 2H, aromás H), 7,08 (d, 2H, aromás H). 7
