176542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-naftilecetsav-származékok előállítására
9 176542 10 rel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson történő desztilláiással eltávolítjuk. Fp.4=220 °C n“= 1,588. Kitermelés 40%. 12. példa [5-ciklohexilkarbonil-l-naftil]ecetsav előállítása 12. számú származék Rj=—H AR2—(2) csoport R3=—OH Ezt a vegyületet all. példa szerint kapott vegyületből a P) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő. 6 g 60 ml etanolban oldott metil-[5-ciklohexilkarbonil-l-naftil]acetátot hozzáadunk 1 g nátriumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatához és az elegyet egy 250 ml-es lombikban 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az alkoholt csökkentett nyomáson vízfürdőn eltávolítjuk és a reagálatlan észtert éterrel extraháljuk. A lúgos fázist sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk és a felszabaduló savat éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az étert desztilláiással kinyerjük. A savat benzolból átkristályosítjuk. Kitermelés 60%. Op. 190 °C. 13—15. példák Az 1. példában leírt módon járunk el és így a követ’ kező vegyületeket állítjuk elő : — Metil-[5-acetil-l-naftil]acetát, 13. számú származék Fp.15=150 °C metil(l-naftil)acetátból és acetilkloridból; — Etil-[5-acetil-l-naftil]acetát, 14. számú származék Fp.O J=170 °C etil(l-naftil)acetátból és acetilkloridból ; — Etil-[5-izobutiril-l-naftiI]acetát, 15. számú származék Fp.2=190 °C etil(l-naftil)acetátból és izobutirilkloridból. 16. példa A 2. példában megadott módon állítunk elő [5-acetil-1 -naftil}-ecetsavat (16. számú származék, op. 155 °C) a 13. számú származékból hidrolízissel. Az alábbi toxikológiai és farmakológiai tesztek eredményei az (I) általános képletű származékok kedvező gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását mutatják be és azt is szemléltetik, hogy ezek a származékok mentesek gyomorfekélykeltő hatástól. 1 — Akut toxicitás 5 hím CH. River patkányból, amelyek átlagos súlya 125 g, álló csoportokat 18 órával a teszt előtt víz-diétán tartunk. A vizsgálandó anyagokat 250—500—1000 és 2000 mg/kg-os adagokban adjuk be orálisan, semleges olívaolajban (1 ml/100 g) oldva, a patkányoknak. A pusztulási hányadot 7 nappal a beadás után állapítjuk meg. A dosis lethalis (LD 50) nagyságát Litchfield és Wilcoxon módszerével határozzuk meg. 2 — Gyulladásellenes hatás A teszt, amelyet választunk a karragenin által kiváltott talp-ödéma-teszt, amelyet Winter módszere szerint végzünk (Proc. Soc. Exp. Bioi., 1961,111, 544). Három, egyenként 10 darab 125 g átlagos súlyú patkányból álló csoportnak orálisan különböző vizsgálandó anyagokat adunk be 25—50—100 mg/kg-os adagokban. Egy negyedik (összehasonlító) csoport csak semleges olívaolajat kap (1 ml/100 g). Egy órával a kezelés után 0,1 ml 1%-os karragenin-szuszpenziót fecskendezünk be az állatok bal talpizomhüvelyébe. Az ödéma erősségét a gyulladásban levő lábnak egy higany plethystométerbe való helyezése útján határozzuk meg. Az ödéma gátlási százalékát 7 mérés átlagértékéből számítjuk, amelyeket a karragenin beadása után óránként végeztünk. A gyulladás 50%-os gátlásához szükséges adagot (ID 50) az előzőekben leírt módon határozzuk meg. 3 — Lázcsillapító hatás A rektális testhőmérséklet megállapítása után 1 ml/100 g mennyiségben 20%-os Brewer-féle élesztőszuszpenziót adunk szubkután úton patkányoknak, majd vízdiétára fogjuk az állatokat. 17 órával ezután a testhőmérsékletet ismét meghatározzuk. Az átlagos rektális testhőmérsékletnövekedés ilyen kísérleti körülmények között körülbelül 1,5 °C. A különböző vizsgálandó anyagokat orálisan adjuk be 10-10 patkányból álló csoportok tagjainak (átlagos súly: 140 g) 25, 50 és 100 mg/kg-os adagokban. A negyedik csoport tagjai, amelyek összehasonlításul szolgálnak, csupán olívaolajat kapnak (1 ml/100 g). A hőmérsékletesést a kezelést követően óránként mérjük 5 órás időtartam alatt. Az átlagos százalékos gátlást az 5 mérés átlagából számítjuk az 1,5 °C-os érték figyelembevételével. Az ID 50, amelyet az előzőekben leírt módon számítunk, az az adag, amely a lázt 50%-kal csökkenti. 4 — Fájdalomcsillapító hatás A mérést Sigmund és mtsai. (Soc. Exp. Bioi. Med. 1957, 95, 729) szerint végezzük, amelyet Hendershot és Forsaith (J. Pharm. Exp. Therap. 1959, 125, 237—240), valamint Linee és Gouret (J. Pharm., Paris, 1972, 3, 513—515) módosították. 0,25 ml/20 g 0,02%-os fenilbenzokinon-oldatot, amelyet 5%-os alkohollal készítünk, adunk be intraperitoneálisan egereknek. Ekkor fájdalomtünetek jelentkeznek, amelyekre vonagló mozgás és horpadt lágyék jellemző. 10-10 hím Ch. River egérből (átlagos súly: 20 g) álló csoportok mindenegyes tagjának 25—50és 100mg/kg-os adagokban vizsgálandó anyagokat adunk be orálisan, (az összehasonlításul szolgáló csoport tagjai csak semleges olívaolajat kapnak : 0,5 ml/20 g) 30 perccel a fenilbenzokinon beadása előtt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
