176540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirinido[1,2-a]bemzimidazol-származékok előállítására
9 176540 10 Clofibrate, Sulfinpyrazon, Dipyridamole, acetilszalícilsav vagy 4-(amino-aceíil)-fenoxi~ecetsav-metiIészter]. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű állatoknak vérlemezke-aggregálódás megakadályozására előnyösen napi 0,2—5mg/kg intravénás vagy napi 5—20mg/kg-os orális dózisban adagolhatjuk. A napi dózist előnyösen több részletben adhatjuk be. A humángyógyászatban előnyösen napi 25—350 mg intravénás, illetve 0,35—1,4 g orális dózist alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Megjegyzések: (i) A bepárlási műveleteket forgó bepárlón vákuumban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. (ii) A műveleteket szobahőmérsékleten (18—25 C°) Végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. (iii) Az NMR spektrumokat — ha mást nem közlünk •— protonokra adjuk meg, a méréseket 100 Műdnél hexadeutero-ditnetifezulfoxid (d6-DMSO) oldószerben végezzük el, belső standardként tetrametilszilánt (TMS) alkalmazunk. (iv) TFA=trifluorecetsav. (v) A megadott kitermelések csupán az eljárás bemutatására szolgálnak és nem törekedtünk maximális hozam elérésére. 1—3. példa 15 g akrilsav-metilésztert 27,2 g 2-amino-5,6-dimetil-benzimídazol és 100 ml etanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló kristályos csapadékot lészűijiik, etanollal, majd éterrel mossuk. 37,2 g 7,8-dimetil-3,4~dihídró-pirirnído[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 322— 323 C°. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy egy (VIII) általános képletű 2-amino-benzimidazolt reagáltatunk akrilsav-metilészterrel. Az alábbi (IX) általános képletű vegyületeket kapjuk: Kiindulási anyagok (IX) képletű) vég tennék Példa száma (VIII) 8 Akrilsav> metilészter A-gyűrű helyettesítője Op.C0 Kitermelés (g) 2 0,9 0,5* 6,9-dimetil 270—271 0,45 3 1,2 0,4 7,8-díízopropoxi 263—266 0,6 * A reakciót oly módon végezzük el, hogy a reakcióelegyet levegő kizárása mellett 2 napon át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Oldószerként 10 ml etanol és 2 ml metanol elegyét alkalmazzuk. Az új (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat a k övetkezőképpen állítjuk dö : aj 2-amiftcM,743in4etiî^benztoidâzol előállítása (2. példa) 70,0 g p-xilol-ökmrimfetw** (ezt iwsüèl nitrélásával kap« 'Äitr©#=v®tol kevafit Katalitikus teáfogénezésével állítjuk elő; a kevőfék Wb- *60%-1,2-diamino-benzolt tartalmaz) 270 ml vizes 2n sósav hozzáadásával monohidrokloriddá alakítunk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A monohidroklorid-keverék (86,2 g) és 120 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a forrásban levő elegyhez 20 perc alatt 23,1 g ciánamid és 50 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 20,8 g nátriumhidroxidnak 50 ml vízzel képezett oldatának hozzáadásával meglúgosítjuk. A kapott elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. A képződő olajat dektmtálással elválasztjuk, majd előbb 250 ml vízzel és utána 3x150 ml kloroformmal digeráljuk. A visszamaradó kátrányszerű anyagot 150 ml acetonban részben oldjuk, a kapott oldatot szilikagéloszlopon (1,5 kg) történő frakcionált kromatografálással tisztítjuk; az eluálást 1:1 térfogatarányú metanol-kloroförm-eleggyel kezeljük, majd az eluálást metanollal folytatjuk. Az egyesített metanolos frakciók bepárlása után 13,9 g 2-amino-4,7-dimetil-benzimidaznlt kapunk. Etanolos átkristályosítás után 6,1 g 164—170 C°on olvadó tiszta anyagot kapunk. b) 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazol előállítása (3. példa) 2,24 g l,2-diamino-4,5-diizopropoxi-benzol és 40 ml metanol oldatát 1,6 g brómcián és 40 ml víz elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 70 órán át 20—25 C°-on keverjük, majd fölös mennyiségű vizes ammóniumhidroxidoldat (sűrűség 0,88) hozzáadásával meglúgosítjuk. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml kloroformmal elegyítjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 1: 3 térfogatarányú metanol— kloroform-elegyet alkalmazunk. Ragacsos szilárd anyag alakjában 1,2 g 2-amino-5,6-diizopropoxi-benzimidazolt kapunk, melynek spektruma 3400, 3320, 3080, 1660 és 1565 cm_1-nél jellegzetes abszorpciós sávokat mutat. 4—5. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g akrilsavmetilészter és 1,75 g 2-amino-5-klór-6- -metil-benzimídazol reakciójával 0,8 g 1:1 arányú keveréket kapunk a 7-klór-8-metü-3,4-dihidro-pirimido[l,2-ajbenzimidazó3-2(lH)-onból (4. példa) és a 8- -klór-7-metil-3,4“dihidro-pirimido[3,2-a]benzimidazol-2(lH)-onból (5. példa). A keverék 314 C° felett olvad. Proton NMR spektrummal igazoljuk, hogy a keverékben a komponensek aránya 1:1. Az aromás protonok tetrametilsziláa (TMS) standardhoz viszonyítva trifluorecetsavban (TFA) 4 jelet mutatnak S 7,72 (s), 7,59 (s) és 7,60 <$), 7,4? (s) ppm. Az integráció minden jelire azonos volt. A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5-kJór-6- -metfl-benzimidazolt a 3. példában a 2-amino-5,6-dikopropotá^aeiudiatdftgol «UátiM&m ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő. így 2,43 g tonkncián ás 2-,4 g 4-które5nss«*ü‘l,2-diainjno-bffijeol reakciójával 1,74 g szilárd anyagot kapnak, op.: 240—247 C®. 5 10 15 20 25 3D 35 40 45 50 55 60 65 5
