176534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származékok előállítására
7 176534 8 A találmány szerinti 1 általános képletű végtermékekből — ahol R2 jelentése hidrogénatom, R1, X és A jelentése a megadott — utólagos, ismert módon végzett észterezésselelőállíthatjuk a gyógyászati szempontból alkalmas észtereket. Például úgy állíthatjuk elő az acetoximetil-, propioniloximetil- vagy pivaloiloximetilésztereket, hogy a találmány szerinti végtermékek alkálifémsóit, előnyösen nátrium- vagy ammóniumsóit, cészerűen trimetilammóniumsóit a megfelelő halogénmetilacilszármazékokkal, például klórmetilacetáttal, klórmetilpropionáttal vagy pivalinsavklórmetilészterrel reagáltatjuk. Ha az acilezés eredményeképpen jutunk a gyógyászati szempontból alkalmas észterekhez, úgy természetesen elmarad az utólagos észterezési művelet. A találmány szerinti reakció során közvetlenül kiváló észtereket, például a p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, terc-butil- vagy benzihidril-észtereket az irodalomból ismert módszerekkel átalakíthatjuk az I általános képletű szabad karbonsavakká — ahol R1, X és A jelentése a megadott és R2 jelentése hidrogénatom —. Az ember- és állatgyógyászatban történő alkalmazásra elsősorban azok az I általános képletű vegyületek alkalmasak — ahol R1, X és A jelentése a megadott és R2 jelentése valamely gyógyászati szempontból alkalmas kation, például alkálifémion, mint nátrium-, káliumion vagy ammónium-ion, tercier ammónium-ion, például prokainium-ion. Különösen előnyösek a nátriumsók. A találmány szerinti sókat vagy közvetlenül a reakcióelegyből izoláljuk, például úgy, hogy valamely alkalmas oldószerrel, mint éterrel leválasztjuk a sókat, vagy oly módon, hogy a találmány szerinti szabad karbonsavakat a kívánt iont tartalmazó bázissal például nátriumhidroxid-oldattal reagáltatjuk. A példákban szereplő vegyületeken kívül, előnyösen még a következő találmány szerinti vegyületeket állíthatjuk elő: 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido)-3-metil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-3-[(l-propil-tetrazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-iI)-glioxilamido]-3-[(3-metil-l,2,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, * 7[(2-aminotiazol-4-il)~glioxilamido]-3-[(4-metil-l,3,4- -tiazol-2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-3-[(l,3,4-tiadiazol -2-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-3-[(l,2,4-triazol-5- -il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il)-t iomet il]-cef-3-em-4-karbonsa v, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-3-[(l,2,5-tiadiazol -3-il)-tiometil]-cef-3-em~4-karbonsav, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav-pivaloiloximetilészter, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido]-cefalosporánsav--ftalidészter, 7[(2-aminotiazol-4-il)-glioxilarnido]-cefalosporánsav-acetoximetilészter, 7[{2-aminotiazol-4-il>glioxilanúdo3-3-[(piríd-2-B-N-oxid)-tiometil}-cef-3-em-4-karbonsav, 7[(2-anűnotiazol-4-il)-glioxilamidó3-34(3-toKltt>xi-íMridazin-Ö-il)-tiometilJ<Äf-3-eiii-4-karbbnsav. Az I általános képletű amidocef-3-em-szánnazékök — ahol R1, R2, X és A jelentése a megadott — értékes antibiotikumok, amelyek egyrészt meglepően jól alkalmazhatók a Gram-pozitív, de főleg a Gram-negatív baktériumok-okozta fertőzések gátlására, valamint váratlanul a penicillináz-képző Staphylococcusok ellen is használhatók. A találmány szerinti hatóanyagokból gyógyszerkészítményeket készíthetünk a gyógyszerkészítésnél szokásos segédanyagok és adalékanyagok, például tragant, tejcukor, talkum, oldószerek, hozzáadásával, és így kapjuk például a galenikus készítményeket, mint tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szuszpenziókat, oldatokat. E készítményeket alkalmazhatjuk perorálisan vagy előnyösen parenterálisan. A hatóanyagtartalom rendszerint 50—1000 mg, előnyösen 100—500 mg, adagolási egységenként. Parenterális alkalmazás esetén a gyógyászati szempontból alkalmas oldószereket, előnyösen vizet használunk. A találmány szerinti hatóanyagokat kombinálhatjuk egyéb hatóanyagokkal is, például egyéb antibiotikumokkal, mint penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy a szinpatomatikus baktériumos fertőzéseket befolyásoló vegyületekkel, mint lázcsillapítókkal, gyulladásgátlókkal vagy fájdalomcsillapítókkal. A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül. Kiindulási vegyületek előállítása : a) Brómacetil-glioxilsav-etilészter 120 g acetil-glioxilsav-etilésztert feloldunk 700 ml metilénkloridban és 5 °C hőmérsékleten hozzácsurgatjuk 1 óra leforgása alatt 146 g bróm 200 ml metilénkloridos oldatát. Az oldat elszíntelenedése után lepároljuk az oldószert és a visszamaradó olajat további tisztítás nélkül visszük vissza a következő reakcióba. b) 2-Aminotiazol-4-il-glioxilsav-etilészter 66 g tiokarbamidot feloldunk 450 ml víz és 450 ml etanol elegyében, és az oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 195 g brómacetil-glioxilsav-etilésztert. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig és 50 °C hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd hozzáadunk aktív szenet és szűrjük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH=7-re állítjuk be, amikoris kristályos alakban kiválik a cím szerinti termék. Op.: 147 °C. c) 2-Trifenilmetilaminotiazol-4-il-glioxilsav-etilészter 90 g 2-aminotiazol-4-il-glioxilsav-etilésztert feloldunk 225 ml dimetilformamid és 375 ml metilénklorid elegyében, és az oldathoz —15 °C hőmérsékleten hozzáadunl 27 g trietüamint, majd —30 °C hőmérsékleten 75 g trifenilklórmetánt. A reakcióelegyet — 30 "C hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd 3 ófán keresztül folytatjuk a keverést hűtőfolyadék alkalmazása nélkül, és a kapott reakeióelegyhe?. 500 ml metilénkloridot adunk, imjá 300 ml 1 n sósav-oldattal és ezután kétszer 200 öli vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
