176534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származékok előállítására
5 176534 6 jük. így például a II általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2', X és A jelentése a megadott — a legkülönbözőbb oldószerekben acilezhetjük a III általános képletű vegyületek — ahol R jelentése a megadott — reakcióképes származékaival. Oldószerként használhatunk például szerves oldószereket, mint halogénezett szénhidrogéneket, például metilénkloridot vagy kloroformot, de alkalmazhatunk vizet vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek keverékeit is. A reakció célszerű vitele érdekében a II általános képletű aminocef-3-em-származékokat — ahol R1, R2', X és A jelentése a megadott — oldatban reagáltatjuk. Olyan szerves oldószert alkalmazunk, amelyekben e vegyületek jól oldódnak, például halogénezett szénhidrogéneket, mint metilénkloridot vagy kloroformot, vagy tercier amidokat, például dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot. A találmány szerinti reakció szempontjából célszerűen olyan II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, — ahol R1, X és A jelentése a megadott és R2' előnyös jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, célszerűen terc-butil-csoport, vagy adott esetben a következő csoportok valamelyikével szubsztituált metil-csoport: triklórmetil-, âciloxi-, előnyösen acetoxi- vagy pivaloiloxi-, egy vagy két, adott esetben alkoxi-, előnyösen metoxi- vagy nitro-csoporttal szubsztituált fenil-csoport ; vagy ftalidcsoport. Ha II általános képletű aminocef-3-em-4-karbonsavakat használunk — ahol R2 jelentése hidrogénatom, A, X és R1 jelentése a megadott —, úgy ezeket a vegyületeket bázis hozzáadásával oldatba kell vinnünk. A 7-aminocef-3-em-4-karbonsav, valamint számos 7-aminocef-3-em-4-karbonsav-származék oldásához alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen bázisokat, például szerves oldószeres oldatok előállításához: tercier aminokat, mint trietilamint, N,N-dimetiIanilint, vagy N-metilmorfolint; vizes oldatok előállításához: célszerűen alkálifémhidrogénkarbonátokat, például nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot, valamint tercier aminokat. A bázisokat általában, a kívánt reakcióra vonatkoztatva legalább sztöchiometrikus mennyiségben adagoljuk. Célszerűen azonban felesleget, például mintegy 20—80%-os felesleget alkalmazunk. A bázist célszerűen folyamatosan adagoljuk a II általános képletű, bázisokra adott esetben érzékeny vegyületekhez, és így a pH-értéket mintegy 4—8, előnyösen 6—7 között tartjuk. A II általános képletű vegyület feloldását széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük. Bázisokra érzékeny származékoknál azonban célszerűen 0—15 °C hőmérsékleten dolgozunk. Az oldatban vagy szuszpenzióban levő II általános képletű aminocef-3-em-származékokhoz — ahol R1, R2', X és A jelentése a megadott — hozzáadjuk a III általános képletű glioxilsav-származék — ahol R jelentése a megadott — aktivált származékát. A reakciót ismert módon végezzük, a III általános képletű reakcióképes karbonsav-származékokból történő karbonsavamid-előállításnál szokásos hőmérsékleteken. Ha reakcióközegként vizet vagy víz és valamely szerves oldószer elegyét alkalmazzuk, úgy előnyösen betartjuk a —5—HIO °C hőmérséklet-tartományt. Ha kizárólag szerves oldószereket alkalmazunk* úgy végezhetjük az adlezési reakciót szobahőmérsékleten is. 1 : Az előnyösebb reakcióvezetés céljából feloldjuk a Hl általános képletű aktivált karbonsav-származékokat valamely, a reakció szempontjából inert oldószerben, és hígított alakban adagoljuk a II általános képletű vegyületek oldatához vagy szuszpenziójához. Ha ezt az acilezést vizes közegben akarjuk végezni, úgy a III általános képletű aktivált karbonsav-származékot feloldjuk például valamely vízmentes ketonban, mint acetonban vagy metiletilketonban, vagy — intenzív keverés közben — valamely éterben, mint dietiléterben vagy diizopropiléterben. Ha az acilezési reakciót nem-vizes közegben hajtjuk végre, úgy a savszármazék oldására, illetve hígítására célszerűen a reakcióközeggel azonos oldószert alkalmazunk. Magas kitermelési %-ok elérése céljából a III általános képletű aktivált karbonsav-származékot legalább sztöchiometrikus mennyiségben, sőt célszerűen mintegy 5—25%-nyi feleslegben használjuk. Az acilezett IV általános képletű termékek — ahol R, R1, R2, X és A jelentése a megadott — izolálását ismert módon Végezzük. így például azokat a IV általános képletű vegyületeket — ahol R2 jelentése hidrogénatom, R1, X és A jelentése a megadott —, adott esetben a szerves oldószer lepárlása után, kevés vízben feloldjuk, és ásványi savak hozzáadásával kicsapjuk. Ásványi savként előnyösen híg savakat, például hig sósavat vagy kénsavat alkalmazunk. AIV általános képletű amidocef-3-em-4-karbonsavak többnyire amorf szilárd anyagokként vagy kristályos alakban válnak le. Ha a reakcióelegyet pH=2— 1 értéknél extraháljuk, úgy e vegyületeket szabad savakként kapjuk. Extrahálószerként különböző, vízzel nem elegyedő szerves oldószereket használhatunk, például halogénezett szénhidrogéneket, mint metilénklorid, vagy észtereket, mint etilacetát vagy ecetsav-n-butilészter, továbbá ketonokat, mint metilizobutilketont. Az extraktumokból úgy kapjuk a keletkező IV általános képletű amidocef-3-em-4-karbonsav-származékokat — ahol R, R1, R2, X és A jelentése a megadott •—, hogy lepároljuk az oldószert és kevés étert hozzáadva kapargatjuk az edény falát. A IV általános képletű vegyületek — ahol R, R1, R2, X és A jelentése a megadott — R védőcsoportját el kell távolítanunk ahhoz, hogy megkapjuk az I általános képletű végterméket — ahol R1, R2, X és A jelentése a megadott —. Az alkalmazandó reakciókörülmények a védőcsoportok természetétől függnek és ismertek az irodalomból. Ha R például trifenilmetil-csoport (tritil-csoport), úgy az R védőcsoport lehasítását savas közegben, előnyösen hangyasav és víz, célszerűen 1:1 arányú elegyével végezzük. Ha a IV általános képletű vegyületekben R2 jelentése például p-metoxibenzil-, benzhidril vagy dimetoxibenzilcsoport, R jelentése trifenilmetil-csoport és R1, X és A jelentése a megadott — úgy trifluorecetsavas/anizolos kezeléssel a tritil-csoporton kívül lehasad az észter-csoport is. A találmány szerinti végtermékek izolálását ismertekkel analóg módon végezzük. Számos esetben a vegyület az alkalmazott oldószerben oldva van, ilyenkor célszerűen extrakciót alkalmazunk, aholis — ha az R védőcsoport tritil-csoport volt —- a keletkező trifenilkarbinolt leszívatjuk, vagy pedig extrahálószerekkel, például éterrel eltávolítjuk« 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
