176534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-származékok előállítására
3 176534 4 Biology, Academic Press, New York és London, 1972, vagy — ha a szubsztituensek közül X jelentése oxigénatom — úgy J. A. C. S. 96, 7582 és 7584 (1974)]. A találmány szerinti acilezési reakcióhoz alkalmazott III általános képletü vegyületek — ahol R jelentése a megadott — új vegyületek, amelyeket az előbbiekben említett eljárással igen jó kitermeléssel tudunk előállítani. E reakció kiindulási anyaga — mint említettük — a VII általános képletü acetil-glioxilsavészterek — ahol Z jelentése a megadott —, amelyet az irodalomban megadott módon acetecetészterből lehet előállítani. A reakcióhoz előnyösen olyan VII általános képletü vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése rövidszénláncű alkilcsoport, elsősorban etil-csoport. Az irodalom az aminotiazol-gyűrű képzésére több eljárást ismertet, például klórketoszármazékokat, ez esetben klóracetont reagáltatnak tiokarbamiddal az a’) reakcióvázlat szerint és így kapjuk a IX képletü 2-amino-4-metiltiazolt. Meglepő módon azt találtuk, hogy a VII általános képletü acetil-glioxilsavészterek — ahol Z jelentése a megadott —■ kiváló kitermeléssel halogénezhetők a VIII általános képletü vegyületekké — ahol Z és Hal jelentése a megadott —. Halogénezőszerként főleg szulfurilkloridot és elemi brómot alkalmazhatunk. A brómozást oldószerben végezzük. Különösen előnyös oldószerek a halogénezett szénhidrogének, például a metilénklorid, kloroform vagy etiléndiklorid. E reakciót széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük. Ha monohalogénacetil-glioxilsavésztert akarunk magas kitermeléssel kapni, úgy a célszerű hőmérséklettartomány —20—b20 °C. Ha a halogénezést brómmal végezzük, úgy a kapott nyers brómacetil-glioxilsavésztert közvetlenül reagáltatjuk tiokarbamiddal. Jó kitermelések elérése céljából a tiokarbamidot célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a brómacetil-glioxilsavészter és a tiokarbamid reakciója igen jó kitermeléssel V általános képletü 2-aminotiazol-4-il-glioxilsavésztert eredményez — ahol Z jelentése a megadott —. E reakciót különböző módon végezhetjük. Egyik előnyös foganatosítási módja szerint a tiokarbamidot feloldjuk és ebbe csepegtetjük bele a halogénezett ketoszármazékot. Oldószerként előnyösen szerves oldószerek és víz keverékeit alkalmazzuk. Különösen előnyös az alkoholok és víz elegye, célszerűen tehát etanol és víz elegyét használjuk. E reakciót széles hőmérséklet-tartományban például —5—(-80 °C hőmérsékleten, célszerűen a 20—60 °C hőmérsékleten végezzük. Az V általános képletü termék — ahol Z jelentése a megadott — izolálását ismert módon végezzük, például a szerves oldószer lepárlásával, majd a pH-érték 5—7-re állításával. A pH-beállítást bázisokkal végezzük. A bázis lehet szerves vagy szervetlen bázis. Célszerűen alkálifémhidroxidokat, alkálifémkarbonátokat, vagy alkálifémhidrogénkarbonátokat és alkálifémfoszfátokat használunk. E reakció után közvetlenül végezzük az amino-csoport védelmét, azaz rávisszük az ismert R-védőcsoportokat, például a terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, klóracetil-, triklóretil-, benzhidril- vagy formil-csoportot. Különösen alkalmas védőcsoport a trifenilmetilcsoport (tritil-csoport). E csoportot úgy visszük rá az amino-csoportra, hogy az V általános képletü vegyületet — ahol Z jelentése a megadott — trifenilklórmetánnal reagáltatjuk. E reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénekben, valamely bázis jelenlétében végezzük. Halogénezett szénhidrogénként kloroformot vagy metilénkloridot, bázisként célszerűen tercier aminokat, például trietilamint vagy N-metilmorfolint alkalmazunk. Az így kapott VI általános képletü észter-származékot — ahol Z és R jelentése a megadott — ezután elszappanosítjuk és így kapjuk a III általános képletü új vegyületeket — ahol R jelentése a megadott —, a találmány szerinti végtermék előállítási reakciójának kiindulási anyagait. Az elszappanosítási célszerűen dioxán és víz elegyében végezzük. Az észtert célszerűen dioxánban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a számított mennyiségű bázist, majd forrás közben végezzük az elszappanosítási és a kapott sókat izoláljuk. Bázisokként alkalmazhatunk például alkálifémhidroxidokat, elsősorban nátriumhidroxidot. Nátriumhidroxid alkalmazása esetén a keletkező nátriumsók — a reakcióelegy lehűtésekor — általában kristályosán kiválnak. E sókból állíthatjuk elő híg ásványi savak adagolásával a néhány aktiválási reakcióhoz alkalmasabb III általános képletü savakat •— ahol R jelentése a megadott —. Savakként használhatunk a célra híg sósav- vagy kénsav-oldatot. Más esetekben közvetlenül a nátriumsókat alkalmazhatjuk az aktiváláshoz. A III általános képletü karbonsavakat — ahol R jelentése a megadott — az irodalomból ismert eljárásokkal alakíthatjuk át aktivált vagy reakcióképes karbonsav-származékokká. A karboxil-csoport aktiválásának előnyös módja értelmében képezhetjük a szimmetrikus vagy aszimmetrikus anhidrideket, azaz a belső vagy vegyes anhidrideket, mégpedig az irodalomból jól ismert eljárások segítségével. így vegyes anhidrid képzéséhez alkalmazhatunk klórhangyasavésztert vagy pivalinsavkloridot. Ilyenkor azonban a III általános képletü vegyületnek először valamely sóját kell előállítanunk. A reakció például könnyen végbemegy, ha következőképpen járunk el: a III általános képletü savat halogénezett szénhidrogénekben, például metilénkloridban szuszpendáljuk és hozzáadunk trietilamint, és így előállítjuk a III általános képletü vegyület trietilammóniumsóját. Egyes esetekben alkalmazhatjuk a III általános képletü sav alkálifémsóit is, ilyenkor azonban célszerűen a reakcióelegyhez még hozzáadunk katalitikus mennyiségű tercier bázist, például N,N-dimetilanilint. Kondenzálószerek, például diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával vízelvonással előállíthatjuk a III általános képletü karbonsavak belső anhidridjeit is, amelyeket azután továbbreagáltathatunk, a találmány szerinti eljárás értelmében a II általános képletü kiindulási vegyületekkel — ahol R1, R2', X és A jelentése a megadott —. Az aktiválás egy másik variációja szerint a III általános képletü karbonsavakból — ahol R jelentése a megadott — és a kondenzáíószerekből, például diciklohexilkarbodiimidből addíciós termékeket képézünk, és ezekkel végezzük a II általános képletü vegyületek acilezését. * . ‘ - '' ! ’ Az I általános képletü találmány szerinti vegyületek — áhöl ft1, ft2, X és A jelentésé a megadott előállítását különböző kíséiíéti körülményék között végezhet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
