176533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett hidroxilaminok előállítására
5 176533 6 kén- vagy további nitrogénatomot is tartalmazó heterociklusos vegyületek, amelyekben ez a második heteroatom legalább két szénatommal van a —NR2R3 csoport nitrogénatomjától elválasztva; ilyen vegyületek például a morfolin, tiamorfolin, tetrahidro-l,4-tiazin-l,l-dioxid, a piperazin és a homopiperazin, mimellett a gyűrű második nitrogénatomja (mint például a piperazin esetében) a 4-helyzetben áll és hidrogénatom helyett például az alábbi 47—62. példában felsorolt helyettesítők valamelyikét hordozhatja. Az alkalmas öttagú aromás, adott esetben anellált nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek példáiként a pírról, indol, pirazol, indazol, imidazol, benzimidazol, triazol, benztriazol, tetrazol, karbazol, valamint xantinok, például teofillin említhetők. Az a) és b) eljárás-változatok szerinti alkilezési reakciókat célszerűen valamely, az alább megadott reakciókörülmények között a reagáló anyagokkal szemben kémiailag közömbös oldószerben vagy hígítószerben, 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy valamely bázisos szer, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek vagy -alkoholátok, vagy pedig szerves bázisok, például trietil-amin, piridin, pikolin vagy kinolin jelenlétében folytatjuk le; dolgozhatunk azonban a (II) általános képletű hidroximsav-észterekből illetőleg (V) általános képletű alkoholokból, tiolokból, tiofenolokból vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekből külön előállított alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal is, mimellett a reakcióidő 1 órától néhány napig terjedhet. A reakcióban részt vevő anyagokkal szemben közömbös szerves oldószerekként például vízmentes alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol vagy izobutanol, éterek, mint dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-dimetiléter, szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán, pstroléter, benzol, toluol vagy xilol, klórozott szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, tetraklór-metán vagy klór-benzol, aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsav-triamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril, valamint az említett oldószerek különféle elegyei jöhetnek tekintetbe. Mind a (II) általános képletű hidroxilamin-származékoknak a (III) általános képletű epoxidokkal az a) eljárás-változat szerinti reagáltatása esetén, mind pedig az (V) általános képletű tiolok, fenolok, tiofenolok vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek (IV) általános képletű oxiránokra a b) élj árás-változat szerinti addíciója során jól alkalmazható reakcióközegként a dimetil-formamid, trietil-amin, mint katalizátor hozzáadásával; e reakció különösen 50—100 °C hőmérsékleten folytatható le, mimellett a reakciópartnereket ekvimolekuláris arányban, vagy az alkilezőszert csekély feleslegben alkalmazzuk. Ezzel szemben a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű 2-propanolokkal az a) eljárásváltozat szerint való alkilezését előnyösen a megfelelő hidroximsav-alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókkal folytatjuk le, alkoholos oldatban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A (IV) általános képletű oxiránoknak az (V) általános képletű aminokkal a b) eljárás-változat szerinti aminolízisét előnyösen valamely a metanolnál magasabb forráspontú alkoholban, például n-propanolban (fp.: 97 °C) vagy izopropanolban (fp. : 82 °C) történő 1—5 órai forralással, további bázis hozzáadása nélkül folytathatjuk le, mimellett különösen primer aminok esetében célszerű az amint a négyszeres sztöchiometrikus mennyiségig menő feleslegben alkalmazni. A (VI) és (VII) általános képletű közbenső termékeket, amelyek az a) illetőleg b) eljárás-változat során keletkeznek, általában nem szükséges a reakcióelegyből tiszta állapotban elkülöníteni a védőcsoportoknak a következő reakciólépésben történő eltávolítása előtt. Kívánt esetben azonban e közbenső termékeket csökkentett nyomáson történő frakcionált desztillálással Vagy egyes esetekben kristályosítással elkülöníthetjük. A kísérleteink során így elkülönített és analitikailag jellemzett (VI) általános képletű közbenső termékeket az alábbi III. táblázatban foglaltuk össze. A hidrolízises hasítást előnyösen savas körülmények között, vizes, vizes-alkoholos vagy vizes-éteres oldatban, 0 °C és 120 °C közötti, előnyösen 60 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, mimellett a reakcióidő általában néhány perctől néhány óráig terjedhet. Különösen alkalmas erre a célra a híg ásványi sayas, mint sósavas Vagy kénsavas közeg alkalmazása. E reakcióban különösen előnyösek a (VI) általános képletű O-alkilezett hidroximsav-észterek, minthogy ezek védőcsoportjai R4—COOR5 általános képletű karbonsav-észterek alakjában különösen enyhe reakciókörülmények között, kíméletes módon, és kvantitatíve könnyen lehasíthatók. A találmány szerinti eljárással kapott új termékek vagy a stabil szabad bázisok alakjában vagy előnyösen nem-toxikus savaddíciós sók alakjában különíthetők el az előállítási reakcióelegyekből. Savaddíciós sókként például hidrogén-halogenidekkel, mint hidrogén-bromiddal vagy különösen sósavval, továbbá kénsavval, foszforsawal, ecetsavval, tejsavval, maleinsawal, fumársavval, oxálsawal, borkősavval, citromsavval, glukonsawal, p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal vagy ciklohexil-amidoszulfonsawal képezett addíciós sók jönnek elsősorban tekintetbe. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek propanol-(2)-szerkezetük alapján egy kiralitás-központot tartalmaznak és így optikailag aktív D- vagy L-alakban létezhetnek. A találmány körébe tartozik mind ezeknek az enantiomer vegyületeknek, mind ezek racém elegyeinek az előállítása is. A tiszta optikai antipódok előállítása céljából vagy a megfelelő enantiomer (III) illetőleg (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazhatjuk az a) vagy b) eljárás-változatban, vagy pedig az említett eljárás-változatok szerint kapott racém vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel, például valamely optikailag aktív savval képezett savaddíciós só frakcionált kristályosítása útján bonthatjuk a kívánt enantiomerekre. Az új (I) általános képletű hidroxil-amin-származékok, valamint ezek fiziológiai szempontból elfogadható sói előnyös farmakológiai tulajdonságaik alapján gyógyszerekben, különösen a hipertóniás állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerekben alkalmazhatók hatóanyagokként, önmagukban vagy alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagokkal készített készítmények alakjában. A találmány körébe tartozik ezért a hatóanyagként legalább egyfajta ©általános képletű vegyületet vagy annak fizio5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
