176533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett hidroxilaminok előállítására

7

176533

8

lógiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények orális vagy parenterális úton adhatók be. Gyógyászati célokra alkalmas szilárd vagy folyékony galenikus készítményekként például tabletták, kapszulák, granulátumok, porok, szirupok, emulziók, szuszpenziók, cseppek vagy injektálható oldatok, továbbá a hatóanyagot időben elnyújtva felszabadító készítmények állíthatók elő. Vivőanyagként általában például magnézium-karbonát, különféle cukrok, keményítő, cellulóz-származékok, zselatin, állati vagy növényi olajok, polietilén-glikolok vagy gyógyszerészeti célokra alkalmas oldószerek jönnek tekintetbe.

Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok és sóik egyik különleges felhasználási területét az egyéb erre alkalmas hatóanyagokkal, például diuretikumokkal, szaluretikumokkal, alfa- és különösen béta-szimpatolitikumokkal, trankvillánsokkal, véredénytágító és más antihipertenzív szerekkel való kombinációk előállítása képezi.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálata:

Az (I) általános képletű vegyületeknek a vérnyomásra gyakorolt hatását állatkísérletekben mindkét nembeli normoton korcs-kutyákon vizsgáltuk, 35—40 mg/kg

i.v. nátrium-pentobarbitál-adaggal kiváltott narkózisban.

A kísérlet folyamán az állatok 37 °C hőmérsékletre melegített műtőasztalon feküdtek és egy tracheális tubuson keresztül spontán módon lélegeztek. A véralvadás kiküszöbölésére 2 mg/kg heparint kaptak i.v. úton.

A vizsgálandó vegyületeket a következő módon alkalmaztuk :

a) intravénásán (i.v.) vizes oldatban, a vena femoralisba bevezetett polivinil-klorid-katéteren keresztül; az alkalmazási idő minden esetben 30 másodperc volt ;

b) intraduodenálisan (i.d.), karboximetil-cellulóz-szuszpenziók alakjában, a duodenumba bevezetett polivinil-kloridkatéteren keresztül.

A kísérletek során az alábbi kardiovaszkuláris adatokat mértük :

1. p=átlagos arteriális vérnyomás Hgmm-ben, egy polivinil-klorid-katéteren és egy, a Statham cég által gyártott elektronikus nyomás-felvevőn keresztül ;

2. szív-frekvencia, min_1-ben, EKG (elektrokardiogramm) útján (II. végtagi levezetéssel), az R-csúcsok megszámolásával ;

3. dp/dtmax [Hgmm • sec-1], differenciátor segítségével.

A kapott legfontosabb kísérleti eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaltuk össze.

Összehasonlító anyagként az ismert és a gyógyászatban antihipertenzív szerként alkalmazott l-(4-amino-6,7-dimetoxi-2-kinazolinil)-4-(2-furoil)-piperazin-hidrokloridot (prazozin) alkalmaztuk, amelynek vérnyomáscsökkentő hatását számottevő nem kívánatos tachycardias hatás kíséri. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok általában bradycardias hatásúak és ezzel hozzájárulnak a szív tehermentesítéséhez. Az exogénen beadott katecholaminok által kiváltott presszor-reakciót e vegyületek csak mérsékelten gátolják, míg az összehasonlításul alkalmazott fent említett ismert vegyidet az alfa-receptorok teljes blokádját

váltja ki, amely az adrenalin-reakció megfordulásában nyilvánul meg.

A fentiekkel összhangban a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a tengerimalacok izolált maghólyagján nem váltanak ki alfaszimpatolitikus hatást, míg az összehasonlításul alkalmazott prazozin ilyen körülmények között a fentolamin hatásával összehasonlítható erős alfa-szimpatolitikus hatást mutat.

A találmány szerinti eljárással (az alábbi példákban megadott módon) előállított vegyületekkel végzett vérnyomáscsökkentő hatás-próbák eredményeit az alábbi I. táblázat mutatja.

I. táblázat

Példa

száma

Adag

mg/kg

Beadás

módja

Kísérlet

száma

Az átlagos arteriális vérnyomás maximális csökkenése

°/o

A kezdeti érték helyreállásáig eltelt idő, perc

2.

30

i.d.

2-27

63

50

2-32

52

3

i.v.

3-11

8

6

3-16

14

10.

20

4-19

37

30

i.d.

2-24

>100

50

6-37

>55

12.

20

i.d.

2-18

66

50

2-43

118

3

i.v.

2-14

9

13.

6

2-19

16

20

i.d.

2-18

70

50

2-33

>45

3

i.v.

2-28

7

15.

6

2-33

20

20

i.d.

2-25

36

50

2-34

68

3

i.v.

2-15

5

6

2-20

16

19.

10

1-31

>110

20

i.d.

1-37

>120

30

1-50

85

50

2-48

>100

39.

6

i.v.

2-30

33

50.

6

i.v.

2-52

40

3

i.v.

2-40

55

53.

6

2-45

>45

20

i.d.

2-38

170

50

2-41

178

54.

3

i.v.

3-42

>75

6

2-42

>70

56.

6

i.v.

2-48

>115

20

i.d.

2-45

>220

3

i.v.

1-47

65

58.

6

1-52

150

20

i.d.

2-40

>200

A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. A példákban kárt vegyületek kémiai szerkezetét a megadott elemzési adatokkal, valamint infravörös és ^I-magmágneses rezonanciaszínkép vizsgálatokkal igazoltuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4