176510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 1,4-benzoxazin- és 1,4-benzotiazin származékok előállítására
9 176510 10 vegyületet az acilcsoportok eltávolítása céljából hidrolizáljuk. A XVIII általános képletű vegyületek alkilezését a szerves kémiában általánosan alkalmazott módszerekkel valósíthatjuk meg, például a fentiekben ismertetett módon, valamely vízmentes protonmentes oldószerben, így dimetilformamidban, dimetilacetamidban vagy dimetilszulfoxidban vagy pedig egyéb oldószerben, így benzolban, toluolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül 50 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklettartományban, erős savak szokásos akceptorainak jelenlétében. Mind az acilezést, mind az ezt követő hidrolízist ismert módokon is megvalósíthatjuk. A VI általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely IV általános képletű vegyület XLV általános képletű savval — ahol Rî4, X és B a fenti jelentésű — vagy annak valamely reakcióképes származékával, például valamely halogeniddel, anhidriddel, vegyes anhidriddel vagy reakcióképes észterrel végzett acilezésével. Az acilezést a szokásos módon valósíthatjuk meg valamely szerves oldószerben, így kloroformban, metilénkloridban, etiléterben, tetrahidrofuránban vagy acetonban, a szokásos hidrogénhalogenid-akceptorok jelenlétében, keverés közben, ügyelve arra, hogy a sav reakcióképes származékát lassan, alacsony hőmérsékleten, például —50 °C-on adjuk hozzá a IV általános képletű vegyületet feleslegben tartalmazó oldathoz. A VII általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely XX általános képletű vegyület hidrolízisével, ahol B, R, Rj, R2, R3, Rs és R14 a fenti jelentésű és R17 hidrogénatomot vagy trihalogénalkilcsoportot jelent vagy a —COR17 és az R3 csoport együttesen valamely, a fentiekben említett képletű imidcsoportot alkot. A hidrolízist elvégezhetjük például 37%-os sósavval, a reakcióelegy forráspontján vizes-alkoholos oldatban 14—16 óra alatt vagy nátriumbórhidriddel, ha R17 trihalogénalkilcsoportot, különösen trifluormetilcsoportot jelent. A XX általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely XII általános képletű vegyületből kiindulva, valamely XLVII általános képletű vegyülettel végzett alkilezéssel — ahol R14 és X a fenti jelentésű és Rn 1—6 szénatomos alkilcsoport —, majd az így kapott vegyület ezt követő enyhe lúgos hidrolízisével. Az alkilezést protonmentes dipoláris oldószerekben valósíthatjuk meg, a szokásos hidrogénhalogenid-akceptorok jelenlétében, és az enyhe hidrolízist például nátrium vagy kálium-hidroxiddal végezhetjük alkoholos oldatban, szobahőmérsékleten, körülbelül 12—24 órán át. A IX általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a fentiekben ismertetett b) és c) módszerek bármelyikével. A X általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a fentiekben ismertetett a)—d) módszerek bármelyikével. A XI általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a szerves kémiában általánosan alkalmazott módszerekkel. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, közelebbről antidepresszánsok. Az antidepresszív hatást egereken határoztuk meg a rezerpinnel indukált szemhéjgörcs és alacsony testhőmérséklet megelőzésének az alapján. A rezerpint endoperitoneálisan adagoltuk 2,5 mg/kg adagban, a vizsgálandó vegyületeket orálisan adagoltuk 30 perccel a rezerpin beadása előtt. A szemhéjgörcs feljegyzését [amelyet a Rubin B. és munkatársai által a J. Pharmacol., 120,125. (1957) irodalmi helyen leírt módon értékeltünk rovátkákban] és a testhőmérséklet mérését (rektális termoelem segítségével) egy, illetve négy órával a rezerpin beadása után végeztük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk, bár egyéb szokásos módokon is beadhatjuk, például injektálással vagy rektálisan. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket, például az lH-2,3,3a,4-tetrahidro-2-karbamoíImetil-imidazo[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-ont és az lH-2,3,3a,- 4-tetrahidro-2-karbamoilmetil-8-klór-imidazo[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-ont felnőtteknek, orálisan, előnyösen naponta 2—4 alkalommal adagoljuk 20—50 mg/adag mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő a szokásos segédanyagokkal. így orális adagolás céljára a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előnyösen tabletták, pilulák vagy kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, így például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; csúsztató anyagokkal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák; vagy tartalmazhatnak még kötőanyagokat, így például keményítőket, zselatint, metilcellulózt, gumi-arábikumot, tragant-mézgát, polivinilpirrolidont ; szétesést elősegítő szereket, így például keményítőket, alginsavat, alginátokat; szétesést elősegítő keverékeket ; színezékeket; édesítő szereket; nedvesítő szereket, így lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat; és általában nem mérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat, amelyeket a gyógyászati készítményekben általánosan alkalmaznak. Ezeket az említett gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral történő bevonással vagy filmréteggel való bevonással. Egyéb olyan gyógyászati készítményeket is készíthetünk, amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazzák, így például szirupokat vagy cseppeket orális adagolásra, steril oldatokat injektálásra vagy kúpokat. Ezeket szintén ismert módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 3,5 g (1,85 • 10“2 mól) lH-2,3,3a,4-tetrahidro-imidazo[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-on 70 ml dimetilformamiddal készített oldatához 0,89 g (1,85 • 10~2 mól) nátriumhidridet (50%-os) adunk. Az oldatot egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk 1,75 g (1,85 • 10~2 mól) klóracetamid 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárazra párolva 2,8 g 1H-2,3,3a,4-tetrahidro-2-karbamoilmetil-imidazo[5,l-c]-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
