176510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált 1,4-benzoxazin- és 1,4-benzotiazin származékok előállítására
25 176510 26 ben kapott vegyület 2,1 g-ját (8,1 • 10-3 mól), az elegyet 10 percen át forraljuk, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és a keletkező oldatot leszűrjük. így 1,05 g 1,2,3,4,4a,5- -hexahidro-pirazino[2,l-c][l,4]benzoxazin-2-oní kapunk, amelynek olvadáspontja 243—245 °C. 35. példa 45,5 g (1,38 • 10-1 mól) 2H-3,4-dihidro-3-szukcmimidometil-4-karbetoximetil-[l,4]-benzoxazin 455 ml 37%os sósavval készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldat pH-ját 35%-os nátriumhidroxid-oldattal 4,5-re, majd szilárd nátriumkarbonáttal 8,5-re állítjuk. A keletkező szuszpenziót 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a kapott szilárd anyagot leszűrjük. így 21,8 g 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirazino[2,1 -c][l ,4]benzoxazin-2- ont kapunk, amelynek olvadáspontja 243—245 °C. 36. példa 3 g (1,16- 10-2 mól) 2H-3,4-dihidro-3-szukcinimidometil-[l,4]-benzoxazin 45 ml vízmentes dimetilacetamiddal készített oldatához 2,57 g (1,8. 10~2 mól) nátriumkarbonátot és 2,64 g (1,58 • 10~2 mól) brómeeetsav-etilésztert adunk. Az elegyet 24 órán át 150 °C-on tartjuk, majd óvatosan vizet adunk hozzá, és a keletkező oldatot etiléterrel extraháljuk. Ezután nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amely pentánnal végzett kezelés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot izopropanolból kristályosítva 2,5 g 2H-3,4-dihidro-3-szukcinimidomelil-4-karbetpximetil-[l,4]-benzoxazint kapunk, amelynek olvadáspontja 105—-110 °C. 37. példa 4,1 g (2 • 10-2 mól) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirazino[2,1 -c][ 1,4]-benzoxazin-1 -on és 2,8 g (2 • 10-2 mól) metiljodid 100 ml vízmentes dimetilacetamiddal készített oldatához hozzáadunk 2,8 g káliumkarbonátot, és az elegyet 48 órán át keverjük 100 °C-on, majd vízbe öntjük. A kapott sárgaszínű nyers anyagot (6,4 g) leszűrjük és dimetilformamid—víz-elegyből kristályosítjuk. így 2,9 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-pirazino[2,l-çQEl,4]benzoxazin-l-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 198—201 °C. 38. példa 0,73 g (2,44 • 10-3 mól) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-trifluoracetil-pirazîno[2,1 -c]í 1,4]benzoxazin-1 -ont 30 ml etanollal készített oldatában feleslegben levő nátriumbórhidriddel redukálunk oly módon, hogy a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk, így 0,43 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-pirazino[2,l-cIl,4]benzoxazin-l-ont kapunk. 39. példa 2 g (6 • 10~3 mól) 2H-3,4-dihidro-3-trifluoracetilaminometií-4-klóracetil-[l,4]-benzoxazin 50 ml dimetilacetamiddal készített oldatához 0,6 g (1,2- 10-2 mól) nátriumhidridet (50%) adunk, az oldatot 2 órán át 60 °C-on tartjuk, majd óvatosan vizet adunk hozzá, az oldatot etilacetáttal extraháljuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. így olajszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk és benzol—aceton—dietilamin (150: 50: 2) eleggyel eluálunk. 1,1 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-trifluoracetil-pirazino(2,l-c][l,4]benzoxazin-l-ont kapunk olajszerű anyag alakjában. 40, példa 9,8 g (3,76* 10~2 mól) 2H-3,4-dihidro-3-trifluoracetamidometil-[l,4]-benzoxazint 300 ml vízmentes benzollal készített oldatában sztöchiometrikus mennyiségű (4,3 g) klóracetilkloriddal reagáltatunk 1 órán át 40 °C-on feleslegben levő nátriumkarbonát jelenlétében. A keletkező oldatot 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, majd nátriumszulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. Etilacetátból végzett kristályosítással 6,3 g 2H-3,4-dihidro-3-trifluoracetamidometil-4-klóracetil-[l,4]-benzoxazint kapunk. 41. példa 1 g (4 • 10-3 mól) lH-2,3,3a,4-tetrahidro-2-karbamoilmetil-jmidazo[5,l-c][l,4]benzoxazin-l-on 50 ml benzollal készített oldatához 0,46 g (2- 10~3 mól) foszforpentaszulfidot adunk. Az elegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük, vízbe öntjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal többször extrahéljuk, a kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, és benzol—aceton—dietilamin (150:50:2) eleggyel eluáljuk. így 0,55 g lH-2,3,3a4- -tetrahidro-2-karbamoilmetil-imidazo[5,1 -c][ 1,4]benzoxazin-l-tiont kapunk, amelynek olvadáspontja 230— 232 °C (bomlás). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, ahol B oxigén- vagy kénatomot jelent, R és R] egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy egyikük fenilcsoportot is jelenthet, R2 hidrogénatom vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatomot, karbamoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 2—4 szénatomos alkinilcsoportot, karbamoil-(l—4 szénatomos)-alkil-, vagy di-(l—4 szénatomos)-a]kilamino-(l—5 szénatom os)-alkilcsoportot jelent, R5 hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
