176505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav-származékok előállítására
3 176505 4 A III általános képletű benzoesav-származékot a reakcióban előnyösen fölös mennyiségben, célszerűen a 2-halogén-benzoesav-származék 1 móljára számítva 1,2—2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. Annak érdekében, hogy a reakció simán menjen végbe, és hogy a 5 kívánt vegyület kitermelését növeljük, katalizátorként előnyösen bázikus vegyületet, például káliumkarbonátot, nátriumkarbonátot vagy rézkarbonátot és fémet vagy fémtartalmú vegyületet, például rézport, réz(I>-kloridot, réz(I)-bromidot, réz(II)-acetátot stb. használ- lö hatunk. A bázikus anyagot előnyös a II és III általános képletű vegyületek összegezett mólmennyisége alapján számított mól-egyenérték vagy ennél nagyobb mennyiségben használni, míg a fémet vagy fémtartalmú vegyületet nagyon kis mennyiségben előnyös alkalmazni. 15 Ezen kívül, ha az említett katalizátoron kívül katalitikus mennyiségben még jódot vagy jódtartalmú vegyületet, például nátriumjodidot vagy réz(I)-jodidot is alkalmazunk, úgy a kívánt vegyület kitermelését jelentősen fokozhatjuk. 20 A találmány szerinti vegyületeket, azaz az I általános képletű vegyületeket szokásos eljárásokkal a megfelelő sókká, például alkálisókká, például nátriumsókká, káliumsókká és más hasonló sókká alakíthatjuk. A találmány szerinti I általános képletű aminobenzoe- 25 sav-származékok segédanyaggal, valamint farmakológiailag elfogadható vivőanyaggal együtt a májműködést javító gyógyszerkészítménnyé és az immunitás hiánya okozta betegségek elleni gyógyszerkészítménnyé alakíthatók, és ezek a gyógyszerkészítmények tablettaként, 30 granulátumként és porral vagy granulátummal töltött kapszulaként stb. per orális beadásra alkalmas alakban vagy vízben oldva parenterális injekcióra alkalmas alakban állíthatók elő. A tabletták, granulátumok, porok vagy kapszulák készítésére előnyösen farmakológiailag 35 elfogadható vivőanyagot, például tejcukrot, keményítőt, dextrint, szacharózt, mikrokristályos cellulózt, kaolint, kalciumkarbonátot, talfcumot stb. használhatunk, és a parenterális injekciók előállítására a találmány szerinti vegyületet előnyösen nátriusiöorid, káliumklorid és 40 hasonlók izotóniás vizes oldatában oldjuk. A gyógyszerkészítményben az I általános képletű a minobenzoesav-származék olyan mennyiségben van jelen, ami a májműködés javítására és m immunitás kialakítására és állandósítására elegendő; Ha a gyógy- 45 szerkészítményt perorálisan adjuk be, úgy a hatóanyag adagmennyisége rendszerint 0,5—3000 mg/kg, előnyösen 10—300 mg/kg, és ha a vegyületet parenterálisan injekcióként adjuk be, úgy a hatóanyag adagmennyásége rendszerint 0,5—1000 mg/kg, előnyösen 1—-100 mg/kg. 5® Az 1. ábra grafikonja a találmány szerinti vegyületnek az izületi csúz kezelésében tapasztalt hatását szemlélteti. A 2. ábra grafikonja a vegyület autoimmun modellbet égség kezdésében mutatott hatását szemlélteti. A 3. ábra grafikonja a vegyületnek átültetett daganat- 55 sejtek (szarkóma-180) ellen mutatott daganatellenes hatását szemlélteti. A 4. ábra grafikonja a vegyületnek nyiroksejtek blasztogenézisét elősegítő hatását (in vitro) szemlélteti. Az 5. ábra grafikonja a vegyületnek a nyiroksejtek 60 blasztogenézisét elősegítő hatást in vivo szemlélteti. A 6. ábra grafikonja a vegyületnek imnuamitáshiány megszüntetésére gyakorolt hatását szemlélteti. A 7. ábra grafikonja a vegyületnek salmonella-fertőzés ellen gyakorolt hatását szemlélteti. 65 A 8. ábra grafikonja a vegyületnek allergia kezelésében matatott hatását (IgE-képző reakció) szemlélteti. A grafikonokban a--------— jel a statisztikus átlagérték eltérését jelenti. A következő vizsgálatok szemléltetik a vegyületek hatását. 1. kísérlet A májban a triglicerid mennyiségének csökkentésére irányuló hatás Sprague Dawley törzsbeli, 170—200 g súlyú, nőstény patkányokat 15 óra hosszat tartó koplaltatás után 4 patkányból álló csoportokra osztottuk. A patkányokba a különféle vizsgálandó vegyületeket testsúly-kilogrammonként 100 mg mennyiségben adtuk be, majd a beadás után 30 perccel 6 g/kg mennyiségben etanolt adtunk be. Az etanol beadása után 24 órával mindegyik patkány máját kivettük, és szokásos módon mértük a májban a közömbös kémhatású lipoidszintet, hogy kiszámíthassuk a máj triglicerid tartalmának növekedését gátló hatást. Az egyik kontrollcsoportnak csak etanolt adtunk be, és a másik kontrollcsoportnak úgy, mint a vizsgálandó vegyületet kapott csoportnak ugyanennyi etanollal egyenértékű kalóriája vizes glukóz-oldatot adtunk be, és a pozitív kontrollcsoportnál a vizsgálandó vegyület helyett a kereskedelemben kapható 2-merkaptopropionilglicint használtunk. 1.táblázat Vizsgálandó vegyület Százalékos védelem N-(2'-karboxi-feinil)-4-klór-antraBÍIsav N-(2'-karboxi-4'-metil-fenil)-4-kíór-antranilsav N-(2'-karboH-6'-metíhfeBÍl)-4-któr-amraniisav N-(2'-karboxi-5 '-klór-fenH)-4-klór-aotramlsav N-(2'-karboxi-3 ',6'-dimetil-fenil)-4-klór-67.1 53.2 25.2 57.2-amtranilsav N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav-45,8 -dinátriumsó Kontroll: 2-merkapto-propiooíl-glicin 63 »6 9,3 A százalékos védelmet a következő egyenlet segítségévei számítottuk ki: (az etanolt kapott csoport (az etanolt ős vizsgálanmájában talált trigliee- —dó vegyületet kapott rid mennyiségé) csoport májában talált triglicerid mennyisége) Védc#em%------------------------------ . ■ -----------(az etanolt kapott csoport (a glükózt kapott Csornájában talált triglicerid — port májában talált trimennyisége) glicerid mennyisége) 2. kísérlet Epekiválasztásra gyakorolt hatás aj Brómszulfoftalein [(BSP)] próba Sprague—Dawley törzsbeli, 150—190 g súlyú nőstény patkányokat 15 óra hosszat tartó koplaltatás után 4 patkányból álló csoportokra osztottuk. A patkányokba a
