176501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(azaciklusos aralkoxifenil)-2- vagy 3-(bisz-aril-alkil-amino)-alkánok előállítására
13 176501 14 12. példa 15 g d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propion-amido)-propán 150 ml tetrahidrofuránban készített oldatához nitrogén légkörben, 0 C° hőmérsékleten, cseppenként adjuk hozzá borán tetrahidrofuránban készült 1 mólos töménységű, 200 ml mennyiségű oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át nitrogén légkörben keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0 C°-ra hűtjük, adagonként 200 ml metil-alkohollal kezeljük, 50 C°-ra melegítjük, végül bepároljuk. A maradékot ismét felvesszük 200 ml metil-alkohollal, az oldatot 50 C°-ra melegítjük és bepároljuk. A maradékként kapott szabad vegyületet a 4. példában ismertetett módon alakítjuk át sójává. Ily módon a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-L-gulonátot kapjuk, amely 147—150 C°on olvad. A termék megegyezik a 4. példában kapottal. (Hozam: 42%.) A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 6 g d,l-4-(2-piridil-metoxi)-amfetamin, 10,9 g 3,3- -difenil-propionsavanhidrid, 80 ml benzol és 2 csepp tömény kénsav keverékét visszafolyató hűtő alatt 18 órán át melegítjük. A lehűtött reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kapott vegyület a d,I-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propionamido)-propán. 13. példa 5 g d,l-4-(2-piridil-metoxi)-amfetamin, 5,4 g 3,3-difenil-propil-bromid, 4 g diizopropil-etil-amin és 50 ml dimetil-formamid keverékét nitrogén légkörben 3 napon keresztül 100 C°-on keverjük. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk, dietil-éterrel több ízben extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd 1,0 Hgmm körüli nyomáson bepároljuk. A maradékot a 4. példában ismertetett módon diaceton-2-keto-L-gulonsawal kezeljük. Az így kapott termék a d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2- -keto-gulonát, amely 147—150 C°-on olvad és azonos a 4. példa szerint előállított vegyülettel. (Hozam: 26%.) 14. példa 4,5 g 4-(2-piridil-metoxi)-fenil-aceton, 4,2 g 3,3-difenil-propil-amin és 50 ml abszolút etil-alkohol keverékét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben óvatosan kezeljük 12 ml vízben oldott 3 g nátrium-bórhidriddel. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és az etil-alkohol zömének eltávolítása céljából besűrítjük. A maradékot a 4. példában ismertetett módszerrel tisztítjuk. Ily módon a 147—150 C°-on olvadó d,l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-diaceton-2-keto-gulonáthoz jutunk, amely azonosnak bizonyul a 4. példa termékével. (Hozam: 52%.) 15. példa 10 000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagtartalmú tabletta előállítása : Összetevők : 1-1 -[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-maleát 500 g tejcukor 1706 g kukoricakeményítő 90 g poli(etilén-glikol) 6000 90 g talkum 90 g magnézium-sztearát 24 g tisztított víz amennyi elegendő Eljárás : Valamennyi poralakú összetevőt átszitáljuk 0,6 mm szemnyílású szitán. Ezután alkalmas keverőben elkeverjük a hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével. A keményítő másik felét 45 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a poli(etilén-glikol) 180 ml vízben készített és forrásban tartott oldatához. A kapott pasztát hozzáadjuk a porkeverékhez, amelyhez adott esetben további mennyiségű vizet is adunk, és a tablettamasszát granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35 C°-on szárítjuk, átengedjük 1,2 mm szemnagyságú szitán, majd törési horonnyal ellátott, 7,1 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. 10 000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása : összetevők: d,l-l-[4-(4-piridil-metoxi-fenil]-2-(3,3- -difenil-propil-amino)-propán-fumarát 1000 g tejcukor 2800 g talkum 200 g Eljárás A poralakú összetevőket 0,6 mm szemnyílású szitán átszitáljuk. A hatóanyagot alkalmas keverőben előbb a talkummal, majd ezt követően a tejcukprral homogenizáljuk. A keveréket most töltőgéppel, 400 mg-os adagokban 1. sz. kapszulákba töltjük. Hasonlóképpen állítunk elő tablettákat és kapszulákat a találmány szerinti eljárással előállítható más vegyületekből is. 16. példa 8000 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán oldatot 1000 ml tetrahidrofuránnal hígítunk, és részletekben, 30 perc leforgása alatt, nitrogén légkörben, —5 C°-on, állandó keveréssel elkeverjük 710 g l-l-[4-(2-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propionamido)-propánnal. Az adagolás befejeztével a keveréket 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a tiszta, színtelen oldatot lassan a visszafolyás hőmérsékletéig melegítjük. Az oldatot ezután 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A rendszert most újból —5 C°-ra hűtjük, és 45 perc alatt lassan hozzáadunk 3000 ml 37%-os sósavoldatot. A reakcióedényt ezután desztillációhoz szereljük át, és a tetrahidrofuránt 50 C°-on és 5 Hgmm nyomáson lehajtjuk. A visszamaradó zavaros oldatot 8000 ml vízzel kezeljük, és a vizes oldatot 4000 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot keverjük, 5 C°-ra hűtjük, pH-ját 1800 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldattal 13-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
