176501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(azaciklusos aralkoxifenil)-2- vagy 3-(bisz-aril-alkil-amino)-alkánok előállítására
7 176501 8 szerekkel, például frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiával, vagy egyéb alkalmas szétválasztási módszerrel választhatjuk szét az egyes izomerekre. A kapott racém termékeket a szokásos módszerekkel az optikai antipódokra bonthatjuk fel, például oly módon, hogy optikailag aktív sóképző szerekkel a diasztereoizomer sók elegyét állítjuk elő, és ezt az elegyet a diasztereoizomer sókká választjuk szét, például a d- vagy 1-tartarátok frakcionált kristályosításával. A fent ismertetett reakciókat önmagukban ismert módszerek szerint, hígítószerek jelenlétében vagy távollétében, előnyösen olyanok jelenlétében, amelyek a reakcióban résztvevő vegyületekkel szemben inertek és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy semlegesítőszerek jelenlétében vagy ilyenek nélkül, és/vagy inert légkörben, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján és közönséges vagy megnövelt nyomáson folytatjuk le. A találmány tárgyához tartoznak az eljárás azon foganatosítási módjai, amelyeknél valamely kiindulási anyagot sója vagy optikailag tiszta antipódja alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületekből a találmány továbbfejlesztéseként például gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, amely készítmények a találmány szerinti egy vagy több vegyületet hatóanyagként, hatásos mennyiségben, szabad alakjukban, vagy gyógyászatiig értékes származékaik, különösen sóik alakjában, enterális vagy parenterális alkalmazás céljaira alkalmas, a gyógyszerek előállításánál szokásos szervetlen vagy szerves, szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyaggal vagy hordozóanyagokkal együttesen, illetve keverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítményeket előnyösen például tabletták vagy zselatinkapszulák alakjában állítjuk elő, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nyerscukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy annak sóival, például magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt tartalmazzák. A tabletták ezen kívül kötőanyagot is tartalmaznak. E célra alkalmasak például a magnézium-alumínium-szilikát, a keményítőpaszták, a zselatinok, tragantgumi, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon). Tartalmaznak továbbá kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőket, agar-agart, alginsavat, vagy annak valamilyen sóját, például nátrium-alginátot, a kötőanyagot bontó enzimeket és/vagy pezsgést előidéző keverékeket vagy adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítőszereket. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, míg a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy zsírszuszpenziók. A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezettek és/vagy segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket vagy az ozmózis nyomást megváltoztató vagy szabályozó sókat és/vagy kiegyenlítőket, pufferekeí tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben egyéb gyógyászatiig értékes anyagokat, hatóanyagokat is tartalmazhatnak, a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel, például szokványos keverő-, szemcséző- vagy drazsírozó stb. eljárással állítjuk elő. Az így előállított új vegyületet vagy vegyületeket mint hatóanyagot kb. 0,1% és kb. 75%, különösen kb. 1% és kb. 50% közötti mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi példákon ismertetjük. A hőmérsékleteket Celcius fokokban adjuk meg, a részek súlyrészeket jelentenek. Ellenkező értelmű megjegyzés hiányában az oldószerek elpárolását csökkentett nyomáson végezzük. 1. példa 10 g l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán (e vegyületet Ehrhart és munkatársainak a 3 152 173 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszere szerint állítjuk elő), 50 ml dimetil-szulfoxid, 5 ml víz és 2,4 g nátrium-hidroxid keverékét 1 órán át 60 C°-on keverjük. A reakciókeverékhez ezután 4,9 g 4-piridil-metil-klorid-hidro-kloridot adunk, és a rendszert nitrogén légkörben egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet most 300 ml vízbe öntjük, és diklór-etilénnel extraháljuk. A kivonatot aktívszénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, az oldatot 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot a lehető legkisebb mennyiségű metil-alkohol-etil-acetát elegyben oldjuk. Az oldatot fumársav metil-alkoholos oldatával semlegesítjük, majd lehűtjük. Ily módon,az (1) képletű d,l-1 -[4-(4-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3-difenil-propil-amino)-propán-fumarátot kapjuk, amely 142—144 C°-on olvad. (Hozam: 38%.) 2, példa 18,8 g l-l-(4-hidroxi-fenil)-2-(3,3-difeml-propil-amino)-propán-hidroklorid, 150 ml .dimetil-szulfoxid és 15 ml 10 n vizes nátrium-hidroxid oldat keverékét nitrogén légkörben, szobahőmérsékleten 75 percig keverjük, majd 8,2 g 4-piridil-metil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá, és az egész rendszert szobahőmérsékleten még 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket 1500 ml vízbe öntjük, diklór-etilénnel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml díetil-éterben, az oldatot 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal rpossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. (Hozam: 96%.) A maradékból 20,6 g mennyiséget minimális mennyiségű izopropil-alkoholban oldunk, és ezt az oldatot elkeverjük 5,48 g fumársav izopropil-alkoholban készített oldatával. Ezt az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd szűrjük. A maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal felvesszük. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholban oldjuk, és az oldatot izopropil-alkoholban oldott oxálsawal semlegesítjük. Ily módon a 199—200 C°-on olvadó l-l-[4-(4-piridil-metoxi)-fenil]-2-(3,3~difenil-propil-amino>propán-hemioxalátot kapjuk. [a]D=—35,4° (5% metil-alkoholban). Hasonlóképpen állítjuk elő az acetát-hemihidrátot is. Op.: 85—88 C°. [a]D——48,2° (c=l metil-alkoholban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
