176486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil- tieno[2,3-c]piperidin- származékok előállítására
3 176486 4 2-klór-4-(p-klór-fenil)-6-metil-tieno[2,3-cJpiperidin, 2-bróm-4-(p-metil-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-bróm-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-etil-iieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetil-4-fenil-tieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-klór-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-klór-4-(m-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetil-4-(p-klór-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metil-4-(p-klór-fenil)-6-(i-propil)-Iieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dietil-4-(p-tolil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metiI-4-(p-bróm-fenil)-6-benzil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-6-tfenil-etil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-propil-4-(p-fluor-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetiI-4-(m-trifiuormetil-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetil-3-klór-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2.6- dimetil-3-bróm-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin. A II általános képletű kiindulási vegyületek az [A] reakcióséma szerint állíthatók elő, aj a tiofén-2-aldehid 2-fenil-2-hidroxi-etilaminnal képzett Schiff-bázisából vagy bj), 2-tienil-metilaminból, bróm-acetofenonnal, illetve b2), sztiroloxiddal, s a bx) esetben ezt követő redukcióval. Az eljárással előállított II általános képletű kiindulási vegyületeket el lehet — de nem feltétlenül szükséges — különíteni; a kívánt végtermék előállításához közvetlenül is ciklizálhatók. Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben, ismert módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Alkalmas savak a szervetlen savak, például a hidrogénhalogenidek, a kénsav, foszforsav és aminoszulfonsav, valamint a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, glikolsav, glukonsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy oxietánszulfonsav. Az I általános képletű új vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes, depresszióellenes hatásuk van, különösen hangulatjavító és a központi idegrendszert élénkítő hatásúak. Ismert, hogy különböző depressziós megbetegedéseknél az agykéreg egyes területein csökkennek a biogén aminok, elsősorban a noradrenalin és a szerotonin; a biogén aminok úgy növelhetők, hogy meggátolják fel- 5 vételüket (uptake) a neuronokba. Megfelelő kísérlettel kimutatható, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek elsősorban a szerotoninnak a neuronokba való újrafelvételét gátolják, de gátolják a noradrenalinét is. Tehát sokkal hatásosabbak a kereskedelmi forgalomul ban kapható, ismert gyógyszereknél, például a Nomifensinnél, amely szintén a noradrenalin felvételét (uptake) gátolja. 15 A kísérletet patkányok homogenizált, elkülönített nagyagyán végeztük. Az így előállított szinaptoszóma-szuszpenziót deuterált noradrenalinnal, illetve szerotoninnal és a hatóanyag különböző töménységű vizes oldatával 10 percig 37 °C-on inkubáltuk. Az inkubáció 20 befejezése után a közeget szűréssel elválasztottuk, és megmértük a szinaptoszóma-szuszpenzió radioaktivitását. A radioaktív aminok felvett mennyiségének meghatá- 25 rozására hatóanyag nélkül ellenőrző vizsgálatot végeztünk. IC 50 azt a hatóanyagmennyiséget jelenti mól-ban, amely képes a noradrenalin, illetve szerotonin felvétel- 30 nek (uptake) 50%-át megakadályozni. A depresszióellenes hatás egy másik vizsgálattal is meghatározható, ez a rezerpin-antagonizmus, vagyis a rezerpinnel előidézett lehűlési hatás megszüntetése. 35 A kísérletet egereken végeztük, adagonként 5 állaton. 2 mg/kg testsúly rezerpin i. p. beadása után 17 órával 19 °C-on külsőleg megmértük a testhőmérsékletet. Ezután a vizsgálandó hatóanyagot perorálisan beadtuk, és a testhőmérsékletet 1, 3,5 és 7 óra eltelte után mértük. 40 A mérés minden időpontjában megállapítottuk az átlagos hatékony adagot (ED50). Ez az az adag, amelynek hatására a rezerpinnel kezelt állatok testhőmérséklete, a kezelésben nem részesített kontroli-állatok rendes testhőmérsékletét 50%-kal megközelíti. 45 Az alábbi táblázat a kísérletek eredményeit foglalja össze. Rezerpin-antagonizmus Szerotonin-gátlás (IC 501) mól Noradrenalin-gátiás (IC 50) mól Vegyulct 1 3 5 7 óra múlva (mg/kg) 2-Klór-4-feníI-6-metiI-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 13 30 90 90 >10“5 1,40- 10~6 2-Klór-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c] piperidin-hidroklorid 50 3 4,2 38 3,50- 10~6 1,00- 10~6 2-Bróm-4-(p-toIil)-6-metil-tieno[2,3-c]-48 80 80 80 9,00- 10“6 0,64- 10-6 piperidin-hidroklorid 2-Klór-4-(p-tolil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 44 12,5 18 20 >io-5 0,90- 10-6 2-Klór-4-(p-klór-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 16 8,5 9,5 10 5,40- 10“6 1,60- 10~6 2.6-Dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 1,7 2,7 4,6 80 0,54- 10~6 0,28- 10~6 2
