176486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-fenil- tieno[2,3-c]piperidin- származékok előállítására
5 176486 6 Rezerpin antagonizmus Szerotonin-gátlás (IC 50) mól ! Noradrenalin-gátlás (IC 50) mól Vegyület « 3 5 7 óra múlva (mg/kg) 2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin 55 7,5 32 100 4,10- 10“6 1,60- 10-6 2,6-DimetiI-4-fenil-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 19 25 80 80 8,00- 105 0,56- 10 6 2-Bróm-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin — — — 5,40- 10~5 2,30- 10“ 6 A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2.6- Dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin 50 g (0,355 mól) 2-metil-5-(metilamino-metil)-tiofén és 98,7 g p-bróm-w-brómacetofenon 500 ml etanollal készült oldatát egyenértéknyi mennyiségű káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Az 5 -ra lehűtött oldathoz részletekben 16,9 g nátriumbórhidridet adunk, és további 3 órán át keverjük. A felesleges nátriumbórhidrid eltávolítására a keveréket jégre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon metilénkloriddal kromatografáljuk ; 96 g (79,4%) N-metil-N-[(2-metil-tienil-5)-metil]-2-(p-bróm-fenil)-2-hidroxi-etilamint kapunk. Olvadáspontja 145—147 °C. A kapott etilaminból 30 g-ot (0,088 mól) 450 g polifoszforsavval 10 percen át 30 °C-on keverünk, rövid ideig 90°-ra melegitjük, és lassan lehűtjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot aktívszénnel derítjük, és kovaföldön szűrjük. Bepárlás után a maradékot 800 ml izopropanolban feloldjuk; éteres sósavval leválasztjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját. Kitermelés 20,5 g (65%); olvadáspontja 258—260° (izopropanolból). 2. példa 2.6- Dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin 3,45 g (0,01 mól) 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin-hidrokloridot (olvadáspontja 282—283°), 50 ml étert, 2,8 g (0,02 mól) káliumkarbonátot és 1,5 g (0,01 mól) metiljodidot összekeverünk, és 2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A kivált szervetlen sókat leszívatjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékból éteres sósavval leválasztjuk a hidroklorid-sót. Ezután izopropanolból átkristályosítjuk. 3,25 g-ot (91%) kapunk a cím szerinti vegyület hidroklorid-sójából. Olvadáspontja 258—260°. 3. példa 2-Klór-4-(m-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin 14,6 g (0,1 mól) 2-klór-5-tiofénaldehidet, 18,9 g (0,1 mól) l-(m-hidroxi-fenil)-2-amino-etanol-hidrokloridot és 14 g káliumkarbonátot 200 ml benzolban 0,2 ml trifluorecetsavval vízleválasztó feltét alkalmazásával 4 óra hosszat forralunk. Az 5°-ra lehűtött reakciókeverékhez részletekben lassan 100 ml metanolban oldott 4,2 g nátriumbórhidridet adunk. Ezután a reakciókeveréket még további 30 percen át, 5°-on keverjük. Az oldószert vákuumban teljesen eltávolítjuk, és a maradékot — a felesleges nátriumbórhidrid elbontására — sósavval megsavanyítjuk. Ezután a reakciókeveréket ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, és bepároljuk. A maradék 29,6 g olaj, amit 150 ml metanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz Ö°-on 120 ml tömény kénsavat csepegtetünk. A keveréket 30 percen át 0°-on keverjük, majd jégre öntjük, ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 8,4 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 188—189° (etilacetátból). 4. példa 2,6-Dimetil-3-bróm-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin 3 g (0,008 mól) 2,6-dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin-hidrokloridot és 8 g alumíniumbromidot 100 ml jégecetben feloldunk. A 15°-ra lehűtött oldathoz lassan 1,4 g brómot csepegtetünk, és szobahőmérsékleten több órán át a reakció teljes befejeztéig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez jeges vizet adunk, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon metilénklorid—metanol (95 : 5) elegyével kromatografáljuk. Éteres sósav hozzáadása után 2,25 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid-sója alakjában; olvadáspontja 261—262°. 5. példa 2-Klór-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin 11 g (0,068 mól) 2-klór-5-(metiIamino-metil)-tiofént, 50 ml metanolban 8,2 g (0,068 mól) sztiroloxiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon metilénkloriddal eluálva tisztítjuk. 12,1 g olajat kapunk, amelyet 100 ml dioxánban 6,5 g foszforoxikloriddal, majd 5,9 g foszforpentoxiddal melegítünk. A foszforoxiklorid-felesleget és az oldószert vákuum-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
