176485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-piperazinil-triazolo-tieno- 1,4- diazepinek előállítására

7

176485

8

(1) Pentetrazol antagonista hatás [Gluckmann, M. J.: Curr. Then Res., 7,721 (1965)];

(2) Tűrőképességet fokozó hatás (passive avoidance) [Geller, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964));

(3) Büntetést elkerülő hatás (active avoidance) [Dobrin, P. B.: Arch. Int. Pharmacodyn. 178, 351 — 356 (1969)].

Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük :

Vegyület

(í)

2)

' (3)

LDso

rog/kg

(egeri mg, kg

8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin

1,5

4,8

; 1

i

i 17 :

1280*

8-bróm-6-(o-klór-fenil)-[N-(2-piridil)-piperazino)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin

2,6

24 óra múlva hat

; 6 ;

1623*

l-(N-acetil-piperazino)-8-bróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin

0,5

5.1

; <30 j

1280*

* Közclitőérték, mivel a megadott adagtól egy állat sem pusztult el.

1. példa

8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-hidroxi-etil)-piperazi-nil]-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3*e]-l,4-diazepin

0,07 mól (31 g) 1,8-dibróm-6-(o-k lór-fen il)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint, 17 g (0,14 mól) N-(2-hidroxi-etil>piperazint és 800 ml xilolt 24 órán át vissza folyatás közben forralunk. A meleg reakciókeveréket kovaföld és szén keveréken átszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot vlz/cl mossuk. Szárítás és bcpárlás után 28,5 g (81%,) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 125 126 C (ctilacctátból).

A bázist kevés alkoholban s/uszpendáljuk, és kis feleslegben alkoholos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után a cím szerinti vegyület vízben jól oldódó hidrokloridsója kristályosodik ki; olvadáspontja 211 — 220 C (bomlik).

Analóg módon, ha a forró alkoholban oldott bázishoz I mól maleinsavat, borkősavat, illetve metánszulfonsavat adunk, akkor a megfelelő sókat kvantitatív kitermeléssel kapjuk. A maleát olvadáspontja 201 — 202 C, a tartarát olvadáspontja 228 — 229 C, a metánszulfonát olvadáspontja 241 —242 °C.

2. példa

8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-piperazinil-4H-s-triazolo[3,4-c]ticno[2,3-e]-l,4-diazepin

0,01 mól (4,5 g) l,8-dibróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3.4-c]ticno[2,3-e]-l,4-diazepint eldörzsölünk 0,02 mól (1,8 g) piperazinnal és 15 percen át 160 °C-on melegítjük. Ha az olvadék kihűlt, metilénklorid és viz között megosztjuk. A vizes fázis elválasztása után a mctilénkloridos réteget 100 ml, 2 n sósavval extraháljuk. A kivonatokat ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, és a reakcióterméket ismét feoldjuk metilénkloridban. Szárítás és bepárlás után etilacetátból kristályosítva 3,8 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 246—248 CC.

Alkoholos sósav hozzáadásával előállítható a cím szerinti vegyület hidrokloridsója, olvadáspontja 240 °C (bomlik).

3. példa

20

8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-1 -(N-metil-piperazinil)-4H-s--triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepin

25 4,6 g (0,01 mól) 8-bróm-6-(o-klór-fenil)-l-piperazinil--4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint 200 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 1,2 ml (0,02 mól) metiljodiddal 3 órán át, 40—50 °C hőmérsékleten keverjük. A cím szerinti vegyület oszlopkromatográfiás eljárással 30 elválasztható a reakciókeveréktől. Kitermelés 3 g (63%). Olvadáspontja 206—208 °C.

Alkoholos sósav hozzáadásával előállítható a cím szerinti vegyület hidrokloridsója; olvadáspontja 210 CC (bomlik).

35

4. példa

8-Bróm-6-(o-klór-fenil)-l-[N-(2-piridil)-piperazinil]- 40 -4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l ,4-diazepin

0,04 mól (19 g) l,8-dibróm-6-(o-kiór-fenil)~4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-l,4-diazepint, 0,08 mól (13,4 g) N-[piridil-(2)]-piperazinnal és 150 ml xilollal 24 órán át 45 visszafolyatás közben forralunk. A kivált N-[piridil-(2)]-piperazin-hidrobromidot leszívatjuk. A szüredék tartalmazza a cím szerinti vegyületet, bepárlás után a cím szerinti vegyületet etanolból átkristályosítva elválasztjuk, és tisztítjuk. Kitermelés 13,2 g (61%). Olvadáspont- 50 ja 215—216 °C.

5. példa

55 8-Bróm-6-(o-kiór-fenil)-l-[N-metil-piperazinil}-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-1,4-diazepin

3,5 g (0,075 mól) l,8-dibróm-6-(o-klór-fenil)-4H-s-triazolo[3,4-c]tieno[2,3-e]-4.1-oxazepint 2 ml metil-pipe- 60 razinnal és 100 ml xilollal 4 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket leszívatjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és izopropiléter hozzáadásával kikristályosit- 65 juk.

4