176476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6- keténimino-penám- 3- karbonsav-származékok előállítására
7 176476 8 oldunk, és az oldathoz —75 °C-on keverés közben 0,024 ml (0,00044 mól) brómot* adunk. 10 perc elteltével 0,065 g (99,88%-os tisztaságú) lítiummetilátot csepegtetünk az elegyhez 1 ml metanolban. A reakcióelegyet további 10 percig keverjük -75 °C-on, majd 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet az (i) módszer (b) pontjában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,08 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa 6a-Metiltio-60-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtei előállítása 1. módszer Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00028 mól) 6-keténimino-vegyület, 0,034 mól (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-vegyület, 0,034 ml (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilészter és 1 ml dimetilformamid elegyét 0 °C-on hozzáadjuk 0,04 g (0,00029 mól) káliumkarbonáthoz, és a reakcióelegyet 45 percig keverjük. Étert és vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, majd a szerves fázist tovább mossuk vízzel, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer etilacetát és petroléter). A mozgékony fő komponens elkülönítésével 0. 05 g (31%) cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm“1: 2010, 1785, 1730, 1525, 1350, 1190. MMR spektrum: (deuterokloroform) 5-értékek: 1,34, 1,38 [6H, két szingulett, (CH3)2C]: 2,39 (3H, szingulett, CH3S-), 4,43 (1H, szingulett, C3 -proton), 5,35 (2H, szingulett, —CH2-), 5,53 (1H, szingulett, C5-proton), 1,2-1 fi (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,27 (2H, dublett, J = 8,5 Hz, -CH-N02). 2. módszer: Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00029 mól) 6-keténimino-vegyületet 1 nil dimetilformamidban oldunk, és a -15°C-ra hűtött oldatot hozzáadjuk 0,018 g (körülbelül 0,00037 mól) nátriumhidrid (közelítőleg 55%-os ásványolajos szuszpenzió) és 3 ml dimetilformamid -20 °C-ra hűtött elegyéhez. A reakcióelegyhez 0,034 ml (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilésztert adunk, és az elegyet 70 percig tartjuk —10°C-on. A reakcióelegy feldolgozását és a termék kromatografálását az 1. módszernél ismertetett módon végezzük. 0,04 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk. 3. módszer: Az 1. példa szerint előállított 0,15 g (0,00029 mól) 6-keténimino-vegyületet 2 ml dimetilformamidban oldunk, és a -35 °C-ra hűtött oldatot keverés közben hozzáadjuk 0,031 g (0,00029 mól) kálium-t-butilát és 4 ml dimetilformamid —35 “C hőmérsékletű elegyéhez. Azonnal 0,034 mól (0,00029 mól) metán-tioszulfonsav-metilésztert adunk hozzá, és az oldatot 1 órán át keverjük -35 °C-on. A reakcióelegyet az 1. módszernél megadott módon dolgozzuk fel és kromatografáljuk. 0,04 g (29%) cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa 60-[2’-(3”-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása 3,57 g (0,00586 mól) 6j3-[2’-(3”-tienil)-2!-p-metil-fenoxi-karbonil]- acetamido-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert 18 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 5 °C-on 4,29 ml piridint adunk, majd pedig 75 ml benzolban oldott 3,72 g foszforpentakloridot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C-on maradjon. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, szűrjük, a szilárd anyagokat vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,35 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) i>max-értékek, cm-1: 2010, 1745, 1725, 1525, 1345. MMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek: 1,38, 1,49 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 2,26 (3H, szingulett, CH3Ar), 4,38 (1H, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, —OCH2Ar), 5,52 (2H, szingulett, Cs- és C6 -proton), 6,9—7,7 (9H, összetett szerkezet, aril- és tienil-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CN02). 5. példa 6a—metoxi-60-[2’-(3”-tienil)-2’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-}>enzil)-észter előállítása 1. módszer : A 4. példa szerint előállított 2,50 g (0,00421 mól) 6-keténimino-vegyületet 80 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldathoz -70 °C-on 0,0042 mól klórt adunk, és a reakcióelegyet 20 percig keverjük. Ezután 0,44 g (0,0115 mól) lítiummetilátot adunk hozzá 12 ml metanolban olyan ütemben (5 perc alatt), hogy a hőmérséklet -67 °C alatt maradjon. További 10 perc elteltével 4 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldat hűtését megszüntetjük. Ezután etilacetátot adunk az oldathoz, a szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 2,42 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk (eluálószer petroléter és etilacetát). 40%-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. Infravörös spektrum: (kloroform) r>max-értékek, cm-1: 2010, 1790, 1750, 1725, 1525, 1345. MMR spektrum: (deuterokloroform) 6-értékek: 134 [6H, szingulett, (CH3)2C], 2,23 (3H, szingulett, CHjAr), 3,58 (3H, szingulett, -OCH3)4,36 (1H, szin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
