176476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6- keténimino-penám- 3- karbonsav-származékok előállítására
5 176476 6 reakcióhoz higany(II)klorid és metanol alkalmazásával állíthatók elő. A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő a (VIII) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékokat, hogy (a) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (I) általános képletű vegyület előállítására, valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, vagy (b) a (VIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletű vegyület előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, R1 jelentése a fenti, de alkil-csoporttól eltérő, valamely (IV) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, X és Y jelentése valamely kettőskötésre addicionálódó reagens csoportjai, egy CH3OM általános képletű alkoholáttal reagáltatunk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, vagy (c) a (Vili) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VII) általános képletű vegyület előállítására, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű 6-acilamino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, egy CH3S-Z általános képletű metilmerkaptán-származékkal reagáltatjuk, ahol Z jelentése könnyen kicserélhető csoport. Az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük az új 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékok előállítását és az antibakteriális hatású penicillin-származékok előállításához történő felhasználását. 1. példa oÍJ-(2’-Fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítás 1,50 g (0,00254 mól) 6/3-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-di metil-penám-3 -karbonsav(p-nitro-benzil)-észter 6 ml benzollal készített oldatához 1,68 ml piridint adunk 0 °C-on, majd 30 ml benzolban oldott 1,32 g (0,00636 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá, keverés közben, 0 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át tartjuk 0 °C-on, majd szűrjük, a szűrt szilárd anyagot éterrel mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, majd pedig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 1,23 g (85%) majdnem tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) »»max-értékek, cm'1: 2030, 1790, 1740, 1600, 1530, 1350. MMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek: 1,36, 1,42 [6H, két szingulett, (CH3)2C]: 4,56 (1H, szingulett, C3-proton), 5,43 (2H, szingulett, -CHj-), 5,77 (2H, szingulett, C5- és C6-proton), 7,1—7,9 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,37 (2H, dublett, J = 8Hz, -CH-CN02-). [A kapott terméket vizes tetrahidrofurán és foszforsav elegyében pH = 4 értéken 24 órán át hidrolizáljuk, majd etüacetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilyen módon a kiindulási 6/?-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapjuk, amely még nyomokban sem tartalmaz 6a-epimert.j 2. példa 6a-Metoxi-6/3-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása (i) módszer: (a) 6/3-1 ’,2’-Diklór-2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-etilidén-amino-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter Az 1. példában előállított 0,17 g (0,0003 mól) 6-keténimino-vegyületet 3 ml kloroformban oldunk és az oldathoz -50 °C-on 30 perc alatt kloroformban oldott klórt csepegtetünk. A klóroldat adagolását a 2030cm"1-nél jelentkező infravörös maximum (kloroform) eltüntetésig, és az 1670cm_I-nél (kloroform) jelentkező maximum egyidejű megjelenéséig végezzük. Az oldat bepárlásával a cím szerinti vegyületet kapjuk. (b) 6a-metoxi-6í3-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter Az (a) lépésben kapott iminokloridot közvetlenül felhasználjuk, mivel szobahőmérsékleten nem stabil. A kapott iminokloridot 2 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 0,051 g lítiummetilát 1 ml metanollal és 12 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez -75 °C-on. 20 percig tartó keverés után 0,5 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Étert adunk hozzá, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert és etilacetátot használva. 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az összhozam az (a) és (b) lépésre 25%. Infravörös spektrum: (kloroform) ^max-értékek, cm"1: 2030, 1790, 1730, 1600, 1530, 1500, 1350. MMR spektrum (deuterokloroform) 5-értékek: 1,28 [6H, szingulett, (CH3)2C], 3,58 (3H, szingulett, CH30-), 4,33 (1H, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, -CH2Ar), 5,50 (1H, szingulett, C5-proton), 7,1-7,6 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8Hz,-CH-CN02-). (ii) módszer: (Ezzel a módszerrel elkerüljük az instabil közbenső termék elkülönítését). Az 1. példában előállított 0,25 g (0,00044 mól) 6-keténimino-vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
