176476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6- keténimino-penám- 3- karbonsav-származékok előállítására
3 176476 4 szerű alkil- és aril-észterei nem tesznek eleget ennek a követelménynek, mivel ellenállók az emberi szövetek hatására bekövetkező hidrolízisnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 6-acil-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, savhalogeniddel reagáltatunk. A reakciót célszerűen savmegkötőszer, például tercier amin, így piridin, trietilamin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében végezzük. Savhalogenidként előnyösen foszforpentakloridot, foszgént, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, oxálsavkloridot és p-toluol-szulfonsav-kloridot alkalmazunk. Különösen előnyös savhalogenid a foszforpentaklorid és a foszforoxiklorid. A reakciót hűtés közben hajthatjuk végre, célszerűen +5 és -30 °C között, előnyösen 0 °C körül, amikor foszforpentakloridot használunk. A savmegkötőként alkalmazott tercieramin mennyisége célszerűen 3-5 mól, a foszforpentaklorid minden móljára. A foszforhalogenidet célszerűen feleslegben használjuk a kiindulási anyaghoz képest. Az (I) általános képletű 6-keténimino-2,2-dimetil-penám-3 -karbonsav-származékok felhasználhatók a 6-metoxi-penám-3-karbonsav-származékok előállításához. így a (III) általános képletű 6a-metoxi-6j3- -acil -amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékokat, ahol R jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom, gyógyászatiig alkalmas sóképző ion vagy gyógyászatiig alkalmas észterképző csoport, R4 jelentése hidrogénatom, gyógyászatiig alkalmas sóképző ion vagy in vivo hidrolizálható észterképző csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű 6-ketén-imino-penám-3-karbonsav-származékot egy kettőskötésre addicionálódó reagenssel reagáltatunk, a kapptt terméket egy CH3OM általános képletű alkoholáttal reagáltatjuk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, adott esetben a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a szabad karbonsavat sóvá vagy észterré alakítjuk. Abban az esetben, ha R3 és R4 jelentése sóképző ion, az előnyösen fémion, például alumínium-, alkálifém-, így nátrium- vagy kálium-, alkáli földfém-, így kalcium- vagy magnézium-, továbbá ammonium- vagy szubsztituált-ammóniumion. A szubsztituált-ammóniumionnal képezett só például trietilaminnal, hidroxi-(kisszénatomszámú alkil)-aminokkal, így 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal, cikloalkil-aminokkal, így diciklohexil-aminnal, vagy prokainnal, dibenzil-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, 1-efenaminnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil-ű-fenetil-aminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N’-bisz-dehidroabietil-etilén-diaminnal vagy piridin típusú bázisokkal, így piridinnel, kollidinnel vagy lanolinnal vagy más olyan aminokkal képezett sók lehetnek, amelyeket a benzil-penicillinből történő sóképzéshez használnak. A kettőskötésre addicionálódó reagens olyan difunkciós vegyület, amelynek a funkciós csoportjai nukleofil reagenssel kicserélhetők. A kettőskötésre addicionálódó reagensként előnyösen kétatomos halogénmolekulákat vagy egy BrN3 képletű vegyületet alkalmazunk. Ha a kettőskötésre addicionálódó reagenst X—Y szimbólummal jelöljük, akkor a képződő addukt a (IV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti. X és Y jelentése előnyösen halogénatom, célszerűen klóratom. Ebben az esetben a reakció könnyebben lejátszódik. Célszerűen a reakcióhoz közömbös oldószert, például tetrahidrofuránt vagy halogénezett szénhidrogént, így kloroformot alkalmazunk. Előnyösen alacsony hőmérsékleten, például +20 és — 100°C között, célszerűen -50 és -80 °C között, például —70 °C körül dolgozunk. A (IV) általános képletű vegyületet ezután valamely CH3OM általános képletű alkálifém- vagy talliummetoxiddal reagáltatjuk. A képletben M jelentése előnyösen nátrium- vagy káliumatom, célszerűen azonban lítiumatom. A reakciót általában poláros, aprotikus oldószerben, célszerűen metanolban végezzük, előnyösen egy másik közömbös oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. Az oldószereket úgy választjuk meg, hogy ne fagyjanak meg a reakció hőmérsékletén. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen -40 és -80 °C között, előnyösen —75 °C körül végezzük. A CH3OM általános képletű reagenst in situ is kialakíthatjuk, olyan módon, hogy metanolt alkalmazunk egy bázissal együtt. A bázis például butillítium, lítium-diizopropilamid, lítium- vagy nátriumhidrid. Célszerűen butillítiumot alkalmazunk. Előnyösen az (a) és (b) lépést a (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül hajtjuk végre. Az ilyen módon kapott (V) általános képletű 6a-metoxi-60-keténimino-penám-3-karbonsav-szárma-' zékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist célszerűen 1-5, előnyösen 2—4 közötti pH-értéken és környezeti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt vagy acetont használunk. Az (I) általános képletű 6-keténimino-penám-3- -karbonsav-származékok és 6-szubsztituált-penám-3- -karbonsav-származék előállításához is felhasználható értékes közbenső termékek. így a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, olyan módon állíthatjuk elő, hogy valamely (l) általános képletű vegyületet egy CH3S-Z általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol Z jelentése könnyen kicserélhető csoport, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolizáljuk. Z jelentése előnyösen metilszulfonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyület és a CH3S-Z általános képletű reagens reakcióját általában alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, célszerűen +5 és -30 °C között, előnyösen 0 °C körül. A (IV) általános képletű tiometil-vegyületek maguk értékes közbenső termékek más 6-szubsztituált- a m i n o - 2,2 -dime til -penám-3 -karbonsav-származékok előállításához, közöttük a (III) általános képletű metoxi-vegyületek előállításához. Ezek a penicillin-származékok önmagukban ismert módon például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
