176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
17 176454 18 A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetátban oldjuk, és az oldatot vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen kroma- s tografáljuk, eluálószerként 5 :1 térfogatarányú benzol/etilacetát elegyet használunk. 5,81 g 4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-l ,4- dihidro-piridin-3-karbonsav-2-klór-etilésztert kapunk. 10 NMR-spektrum vonalai: 8 (CDC13) = 1,1—1,4 (9H, m), 2,37 (3H, s), 3,4-3,95 (6H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,39 (1H, s), 6,24 (1H, s), 6,90 (1H, széles s), 7,1-7,6 (4H, m) ppm. A 14. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 15 a következő vegyületeket: 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -dietoximetil-2-metil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil- 20 -amino )-etilészter. NMR-spektrum vonalai: 6 (CDC13) = 1,1-1,5 (9H, m), 2,21 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,72 (2H, t, J = 6 Hz), 3,53 (2H, s), 3,5-4,5 (8H, m), 5,44 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, széles s), 7,2-7,8 25 (9H, m) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2--etoxi-etilészter. NMR-spektrum vonalai: 8 (CDC13) = 1,0—1,5 30 (12H, m), 2,42 (3H, s), 3,3-4,4 (12H, m), 5,45 (1H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,1-7,7 (4H, m) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -dietoximetil-2-metil-l,4-dihidro- 35-piridin-3-karbonsav-2-fenoxi-etüészter, op.: 94-95 °C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-dietoximetil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3--karbonsav-2-benziloxi-etilészter, 40 op.: 97,5-98,5 °C. 15. példa 45 9,32 g 4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-6-dimetoxi-metil-2-metil-l ,4- dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter 11 ml 6 n vizes sósavoldattal és 95 ml acetonnal készített oldatát 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátrium-hidro- 50 génkarbonáttal semlegesítjük, majd az acetont lepároljuk. A kapott oldathoz vizet és etilacetátot adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökken- 55 tett nyomáson lepároljuk. A kapott szilárd maradékot etiléter és hexán elegyével mossuk. Sárgás-narancsvörös por formájában 7,65 g nyers 4-(2-ciano-fenil)-6-formil-5- metoxikarbonil- 2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav- izopropilésztert kapunk. 0,5 g 60 nyers terméket izopropiléterből átkristályosítunk. Sárgás-narancsvörös por formájában 0,34 g tisztított terméket kapunk, op.: 132-134 °C. A 15. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 65 6-Formil-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-piri din-3- -karbonsav-izopropolészter. NMR-spektrum vonalai: 8 (CDCl3) = 0,94 (d, J = 6,5 Hz) és 1,19 (d, J = 6,5Hz) (6H), 2,41 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,96 (1H, heptett, J = 6,5 Hz), 6,21 (1H, s), 6,82 (1H, széles s), 7,0-7,9 (4H, m), 10,23 (1H, s) ppm. 4-(2-Cian o-fenil )-5-etoxikarbonil-6-formil-2- -metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil-amino)-etilészter. NMR-spektrum vonalai: ő (CDC13) = 1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,21 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,51 (2H, s), 4,1-4,4 (4H, m), 5,51 (1H, s), 7,04 (1H, széles s), 7,2-7,75 (9H, m), 10,57 (1H, s) ppm. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-2- -metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2- -etoxi-etilészter, op.: 115—116 °C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-2- -metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2- -fenoxi-etilészter, op.: 104—105 °C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonU-6-formil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxi-etilészter. NMR-spektrum vonalai: 8 (CDQ3)= 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,41 (3H, s), 3,5-3,8 (2H, m), 4,0-4,5 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,48 (1H, s), 6,9-7,5 (10H, m), 10,51 (1H, s) ppm. 16. példa 3,90 g 4-(2-ciano-fenil)-6-formil-5-metoxikarbonil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izopropilészter 20 ml ecetsavval készített oldatához 0,88 g hidroxilamin-hidrokloridot és 1,30 g nátriumacetátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez keverés közben 3,97 g ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, végül 4 órán át 95—100°C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az ecetsavat csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-o) dattal semlegesítjük, és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott olajos maradékot éjszakán át állni hagyjuk, majd kis mennyiségű etiléterrel eldörzsöljük. A porszerű terméket izopropiléterrel mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Sárgás-narancsvörös kristályok formájában 1,99 g 6-ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-2-metil-l ,4- -dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, op.: 198-200 °C. A 16. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-Ciano-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil)-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-izopropüészter, op.: 121,5-123 °C. 6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2- -metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metü-amino)-etilészter-hidroklorid, op.: 230 °C (bomlás).
