176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
19 176454 20 6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2- -metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-etoxi-etilészter, op.: 135-136 °C. 6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2- -metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2- -fenoxi-etilészter, op.: 170,5-172 °C. 6-Ciano-4-(2-ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-2- -metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-2-benziloxi-etilészter, op.: 132-133 °C. 17. példa 3,2 g 4-(2-ciano-fenil)-6-formil-5-metoxikarbonil-2- metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter 65 ml etanollal készített oldatába 10 perc alatt, 0 °C-on. keverés közben 0,33 g nátrium-bórhidridet csepegtetünk, majd az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet hűtés közben (0 °C-on) 50%os vizes ecetsav-oldattal enyhén megsavany'íjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot vízzel hígítjuk, az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd etilacetáttal kétszer extrahaljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 3,75 g sárgás, viszkózus olajat etiléter és hexán elegyével eldörzsöljük, és a képződött 3,19 g porszerű anyagot kevés metanolt tartalmazó izopropiléterből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályok formájában 1,97 g 4-(2-ciano-fenil)-6-hidroximetil-5- - me to x i karbonil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-izopropilésztert kapunk, op.: 135-137 °C. A 17. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 6-Hidroximetil-5-metoxikarbonil-4-(2-metoxikarbonil-fenil>2-metil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter, op.: 144-145 °C. 4-(2-Ciano-fenil )-5-etoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-1,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-2-etoxi-etilészter, op.: 127,5-128,5“C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-eíoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-2-fenoxi-etilészter, op.: 1 16- 117 °C. 4-(2-Ciano-fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroximetil-2-metil-l,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-2-benziloxi-etilészter, op.: 109-110 °C. 18. példa E példában a találmány szerinti eljárás során felhasznált kiindulási anyagok előállítását ismertetjük. 6,56 g 2-ciano-benzaldehid, 7,93 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter, 0,18 g ecetsav és 0,17 g piperidin 40 ml benzollal készített oldatát 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, eközben a képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, benzollal hígítjuk, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a 13,75 g olajos maradékot 420 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 20 : 1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Sárgás olaj formájában 10.11 g 2-(2-ciano-benzilidén>4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztert (cisz/transz izomer-elegy) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 5 (CDC13) = 3,41 (s) és 3.49 (s) (6H), 3,79 (s) és 3,92 (s) (3H), 4,83 (s) és 5.11 (s) (1H), 7,5-8,0 (4H, m), 8,07 (s) és 8,16 (s) (1H) ppm. A 18. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-(2-Metoxikarbonil-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter (cisz/transz izomer-elegye): NMR-spektrum vonalai: 6(CDC13 = 3,26 (s) és 3.43 (s) (6H), 3,56 (s), 3,83 (s), 3,87 (s) és 3,89 (s) (6H), 4,67 (s) és 5,13 (s) (1H), 7,2-8,1 (4H, m), 8,39 (s) és 8,46 (s) (1H) ppm. 2- ( 2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-klór-etilészter (cisz/transz izomer -elegy). NMR-spektrum vonalai: 5 (CDC13) = 2,34 (s) és 2.50 (s) (3H), 3,6-3,9 (2H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 7,25-7,9 (4H, m), 8,00 (s) és 7,88 (s) (1H) ppm. 2 - ( 2 - C i ano-benzilidén)-acetecetsav-2-etoxi-etilészter (cisz/transz izomer-elegy). NMR-spektrum vonalai: ő (CDC13)=1,15 (t, J = 6,5 Hz) éa 1,23 (t, J = 6,5 Hz) (3H), 2,35 (s) és 2,48 (s) (3H), 3,58 (2H), q, J = 6,5 Hz), 3,7-3,8 (2H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 7,30-8,05 (4H, m), 7,95 (s) és 7,91 (s) (1H) ppm. 2 - (2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav-2-fenoxi-etilészter (a cisz- és transz-izomerek egyike), op.: 102,5-104 °C. 2- ( 2-Ciano-benzilidén)-acetecetsav- 2-benziloxi-etilészter (cisz/transz izomer-elegy). NMR-spektrum vonalai: ő (CDQ3) = 2,29 (s) és 2.43 (s) (3H), 3,50-3,85 (2H, m), 4,20-4,60 (2H, m), 4,55 (s) és 4,44 (s) (2H), 7,15-7,85 (9H, m), 7,96 (s) és 7,83 (s) (1H) ppm. 19. példa 4,29 g 6-formil-2-metil-4-(2-ciano-fenil)-5-metoxikarbonil-1,4-dihidro-piridin-3- karbonsav-n-propilészter, 0,87 g hidroxilamin-hidroklorid, 1,13 g nátriumacetát és 26 ml ecetsav elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 5 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 80 percig szobahőmérsékleten, 2,5 órán át 85 °C-on végül 9,5 órán át 93 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson le pároljuk, és a maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és metilénkloridot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, végül az oldószert lepároljuk. A kapott 3,42 g súlyú maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott maradékot metanol és víz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
