176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
13 176356 14 dobén lassan hozzáadagolunk 0,b g trietil-amint és 1,5 g benzil-szulfonil-kloridot. Éjszakán át kb. 3 °C hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet, másnap hozzáadunk 0,5 ml vizet, és betöményitjük. Kloroformban feloldjuk a maradékként nyert sötétvörös színű szirupot, és 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, utána 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és végül magnézium-szulfáton megszárítjuk a kloroformos oldatot. A kloroform ledesztillálása útján szilárd halmazállapotú anyagot nyerünk, amelyet szüikagélen oszlop-kromatografálva (Wacogel C-200, eluens: benzol és etil-acetát 5 :2 arányú elegye) tisztítjuk. Ily módon 0,31 g penta-N-benzil-szulfonil-3’,4’-di-0- -b enzü-szulfonil-4”,6” -O-ciklohexilidén-kanamicin B-t /[a]p5 =5° (c = 1, kloroform)/ és 0,13 g penta-N-benzil-szulfonil4”,6”-0-ciklohexilídén-3’,4’,2”-tri- O-benzil-szulfonil-kanamicin B-t /[űí]dS = 180 (c = 1, kloroform)/ nyerünk. 3. Pepta-N-benzil-szulfonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B (XXIV képlet, ahol a Bs a XIII képletű csoport) 4 ml dimetil-formamidban feloldunk 205 mg pen ta-N-benzil-szulfonil-3 ’,4 ’-di-O- benzil-szulfonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t, az oldhathoz hozzáadunk 2 g nátrium-jodidot, és fél órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az 1. példa 4. pontjában leírt módon eljárva 145 mg terméket nyerünk. Analízis C59H73N5O1 8S5 képletre számított: C =54,39%, H = 5,66%, N = 5,39%, S =12,33%, talált: C =53,91%, H = 5,40%, N = 5,07%, S =11,83%. 4. Penta-N-benzil-szulfonil-3’,4’-didezoxi-kanamicin B (XXV képlet, ahol a Bs a XIII képletű csoport) A penta-N-benzil-szulfonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-3’,4’-didezoxi-3’- én-kanamicin B 3’,4’-helyzetben levő kettős kötését az 1. példa 6. pontjában leírt módon redukáljuk. Az üy módon nyert szirupszerű anyagot a ciklohexilidéncsoport lehasítása céljából tisztítás nélkül az 1. példa 8. pontjában leírt módon kezeljük, így jutunk a várt termékhez. 3. példa 1. 4”,6”,-0-Ciklohexilidén-penta-N-mezil-3’,4’,2”-tri-0-mezil-kanamicin B (XXVI képlet, ahol az Ms mezücsoport) 40 ml piridinben feloldunk 1,40 g 4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t, és jeges hűtés mellett 0,7 g trietil-amint, majd 0,5 g mezil-kloridot adunk hozzá. Éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk az elegyet, és másnap hozzáadunk 0,5 ml vizet. Betöményitjük az oldatot, kloroformban feloldjuk a maradékként nyert szirupot, vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk a kloroformos oldatot. Ledesztilláljuk az oldószert, és szilikagélen oszlop-kromatografálva (eluens: kloroform) tisztítjuk a maradékként nyert szilárd halmazállapotú anyagot. Ily módon 0,26 g terméket nyerünk. [ajp5 = 25° (c = 1, kloroform). 2. 4”,6”-0-Ciklohexilidén-3’,4’-didezoxi-3’-én-penta-M-mezil-2 ”-0-mezil-kanamicin B (XXVII képlet, ahol az Ms mezilcsoport) 4 ml dimetil-formamidban feloldunk 188 mg 4”,6”-0-ciklohexilidén-penta- N-mezil-3’,4’,2”-tri-0- -mezil-kanamicin B-t, 2 g nátrium-jodidot adunk az oldathoz, és fél órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az 1. példa 4. pontjában leírt módon kezelve a reakcióelegyet, 100 mg terméket nyerünk. Analízis C30H55N5O20S6 képletre számított: C =36,11%, H = 5,56%, N = 7,02%, S = 19,24%, talált: C =36,35%, H = 5,71%, N = 7,29%, S = 18,80%. 3. Penta-N-mezil-2”-0-mezil-kanamicin B (XXVIII képlet, ahol az Ms mezilcsoport) Víz és dioxán 1 :4 arányú, 5 ml térfogatú elegyében feloldunk 140 mg a 2. pontban leírt módon nyert 4”,6”-0-ciklohexilidén-3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t, platina-oxidot adunk hozzá, és 1 órán át 3,5 kg/cm2 hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet. Utána kiszűrjük a katalizátort, és betöményitjük a szűrletet. Víz és ecetsav 1 :3 arányú elegyében feloldjuk a maradékként nyert szirupot, 1 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk az ily módon nyert oldatot, majd ledesztilláljuk róla az oldószereket. Ily módon 107 mg terméket nyerünk. 4. példa 3’,4’-Didezoxi-kanamicin B —60 °C hőmérsékleten 5 ml cseppfolyós ammóniában feloldunk 26,3 mg, az 1. példa 8. pontjában leírt módon nyert penta-N-tozil-3\4’-didezoxi-kanamicin B-t, és hozzáadunk kb. 5 mg fém nátriumot. A nátrium kb. 15 perc alatt beoldódik, és az oldat színe halványsárga lesz. Ezután további kb. 5 mg fém nátriumot adunk az elegyhez. A reakcióelegy színe fél óra múlva is sötétkék marad, jelezve, hogy lezajlott a reakció. Ezután addig adunk az oldathoz kis részletekben ammónium-kloridot, amíg színe sárgává változik. Az ammónia eltávolítása céljából lassan szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, majd vízben feloldjuk a maradékot. Ecetsavval semlegesítjük a vizes oldatot, majd egy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
