176355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin b-származékok előállítására
176355 12 térfogatra betöményítjük a semlegesített elegyet, majd 150 ml piridinben feloldjuk a sűrítményt. 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük az oldatot, hozzáadunk 3,9 ml benzoil-kloridot, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, hogy a reakció teljesen végbement-e. 5 ml vizet adunk a kész reakcióelegyhez, fél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, betöményítjük, majd 200 ml vízre öntjük. Kiszűrjük a kiváit csapadékot, termelés: 12,7 g (95%). Szilikagélen kromatografálva tisztítjuk a terméket, a tiszta anyag fizikai állandói: [a]pS = 76,6° (c=l, piridin), op.: 233— -235 °C. Analízis CS3H73NSO22 képletre 11 számított : C =56,22%, N = 6,19%, H =6,51%, talált: C =55,98%, N = 5,60%. H =6,44%, 3. A 2”,3’di-0-benzoil-penta-N-etoxi-karbonil- 4”,6”-di-0-ciklohexilidén4’-0-mezil-kanamicin B előállítása 100 ml pridinben feloldunk 5 g 2”3’-di-0-benz oil-pen ta-N -etoxi-karb onil4”,6 ”-di-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t, hozzáadunk 1,4 ml mezil-kloridot, majd másfél órán át 40 °C hőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet. Utána szobahőmérsékletre visszahűtjük az elegyet, a fölös mezil-klorid elbontása céljából hozzáadunk 5 ml vizet, majd betöményítjük az oldatot. A maradékhoz 200 ml vizet adva a termék kiválik, ezt kiszűrjük. Termelés: 5,0g (94%), [a]pS = 103,6° (c = l, piridin), op.: 176-179°C. Analízis C^l^NsO^S képletre számított^ C = 53,59%, H = 6,25%, N = 5,79%, S =2,65%, talált: C =53,28%, H =6,25%, N = 5,41%, S =2,95%. 4. A 3’,4’-0-epoxi-penta-N-etoxi-karbonil-4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B előállítása 100 ml metanolban feloldunk 5 g 2”,3’-di-0-benzoil-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0-ciklohexilidén4’-O-mezil-kanamicin B-t, és hozzáadunk 2,2 g nátrium-metilátot. 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, futtatóelegy: szén-tetraklorid és aceton 1 :1 térfogatarányú elegye) ellenőrizzük, hogy a reakció teljesen végbement-e. Jégbe hűtjük a kész reakcióelegyet, 1,25 ml tömény sósavval semlegesítjük, majd betöményítjük. A semlegesitett sűrítményből 100 ml viz hozzáadására a kívánt termék kiválik, szűréssel különítjük el. Termelés: 3,5 g (95%), [a]pS=37,8° (c = l,0 piridin), op.: 254-258 °C (habzás közben bomlik). Analízis C39H63N50i9 képletre számított: C =51,69%, H = 7,02%, N = 7,73%, O =33,55%, talált: C =51,86%, H = 6,89%, N = 7,58%, O =33,67%. 6 5. A 3’,4’-didezoxi-3’-én-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B előállítása 40 ml n-butanolban elkeverünk 800 mg 3’,4’-|3- epoxi-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,7 g kálium-n-butil-xantátot, és 4 órán át 80 °C hőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Miután meggyőződtünk arról (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szilikagél lemezeken, szén-tetraklorid és aceton 1 :1 térfogatarányú elegyében futtatva), hogy a reakció lejátszódott, lehűtjük a reakcióelegyet, majd kétszer 40 ml vízzel kimossuk. Szárazra desztilláljuk a butanolos oldatot, a maradék súlya 900 mg. Ez a termék a szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a 3’,4’-didezoxi-3’-én-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B és a 3’,4’-epitio-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0- -ciklohexilidén-kanamicin B kb. 1 :1 arányú elegye. Szilikagél lemezeken szén-tetraklorid és aceton 5 :1 térfogatarányú elegyével mint futtatóeleggyel végzett vékonyrétegkromatográfiás elválasztás útján nyerjük a 3’,4’-didezoxi-3’-én-penta-N-etoxi-karbonil-4”,6”-ciklohexilidén-kanamicin B-t I [a]“ = 24,7° (c = l,0, metanol)| és a 3’,4’-epitio-penta-N-etoxi-karbonil4”,6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t I[a]^5 = 10,8° (c=l,0, víz) op.: 250— -260 °C (bomlik) |. Az utóbbi vegyület analízise C39H63NsOi8S képletre számított: C =50,79%, H =6,90%, N = 7,60%, S =3,48%, talált: C =50,41%, H =6,95%, N = 7,45%, S =3,48%. 6. A 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B előállítása 5 ml metanolban feloldunk 475 mg 3’,4’-didezoxi-3’-én-penta-N-etoxi-karbonil4”-6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B-t, majd annyi 1 normál sósav-oldatot adunk az oldathoz, hogy pH-ja 2,0 legyen. Fél órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, utána hozzáadunk 5 ml vizet és 1,4 g bárium-hidroxid-oktahidrátot, ledesztilláljuk az elegyről a metanolt, 8 órán át forraljuk a maradék oldatot, végül lehűtjük. A hűtött elegybe széndioxid-gázt vezetve a bárium-karbonát kiválik, ezt kiszűrjük. Egy ammónium-fázisú Amberlite CG-50 ioncserélő gyantával töltött oszlopon tisztítva nyerjük a kívánt vegyületet, termelés: 560 mg (26%). Analízis C18H3sN508 képletre számított: C =48,11%, H =7,80%, N =15,59%, talált: C =47,85%, H =7,95%, N =15,40%. 7. A 3 ’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítása 4 ml vízben feloldunk 120 mg 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t, 0,2 ml Raney-nikkelt adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán át atmoszférikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
