176344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-etanol-származékok előállítására
19 176344 20 járva litium-alumíniumhidriádel redukálunk. A kapott l-(5-amino-3-hidroximetil)-fenil-2-benzil-amino-etanolt sósavval kezeljük, ily módon a megfelelő dihidrokloridsóhoz jutunk (0,672 g), 78%. Olvadáspontja: 261—265 °C. Analízis (C16H22C12N202 képletre számítva): számított: C =55,66%, H =6,42%, N = 8,11%, talált: C =55,53%, H =6,45%, N = 8,02%. J3. példa Eljárás 1 -(5-amino-3-hidroximetil)-fenil-2-(l -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanol-dihidroklorid (VAL 5000/PE) 1 -(5-nitro-3-karbometoxi)-fenil-2-(l -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanol 15 g, (0,0673 mól) l-epoxietil-5-nitro-3-karbometoxi-benzolt és 11,16 g (0,0739 mól) 1-p-hUroxifenil-2-propüamint 350 ml metanolban oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 óra hoszszat hőkezeljük. 5,54 g cím szerinti vegyületet kapunk (22%). Olvadáspontja: 110-113 °C. Analízis (Ci9H22N206 képletre számítva): számított: C = 60,95%, H = 5,92%, N = 7,48%, talált: C =61,05%, H = 5,83%, N = 7,54%. 1 -{5-amino-3-karbometoxi)-fenil-2-(l -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanol 5,3 g (0,0142 mól) 1-(5-nitro-3-karbometoxi)-fenil-2-(l -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanolt az 1. példa szerint eljárva hidrogénnel és palládiumos aktív szénnel redukálunk. 4,15 g cím szerinti vegyületet kapunk (85%). Olvadáspontja: 120—124 °C. Analízis (C19H24N204 képletre számítva): számított: C =66,10%, H =7,24%, N = 8,16%, talált: C =65,96%, H =7,18%, N = 8,10%. 1 -(5-amino-3-hidroximetil)-fenil-2-( 1 -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanol-dihidroklorid (VAL 5000/PF) 4 4 g (0,0116 mól) 1 -(5-amino-3-karboximetoxi)-fenil-2-(l -p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanolt az 1. példa szerint eljárva h'tium-alumímumhidriddel redukálunk. A kapott l-(5-amino-3-hidroximetil)-fenil-2-(l-p-hidroxifenil-2-propilamino)-etanolt sósavval kezelve 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (68%). Olvadáspontja: 275-281 °C. Analízis (Ci8H26C12N203 képletre számítva): számított: C =55,53%, H =6,73%, N = 7,20%, talált: C =55,42%, H =6,64%, N = 7,15%. A többi I általános képletű vegyületet az előző példákban leírt eljárással analóg módon készítjük. A bevezetőben már említettük azt, hogy az 1 általános képletű vegyületek erősen szelektív hörgőtágító hatással rendelkeznek. Ennek bizonyítása céljából a hörgő-, szív- és méh simaizomzatra gyakorolt hatást összehasonlítjuk a B) képletnek megfelelő szerkezetű ismert orciprenalin hatásával, amely a 3,5-dihidroxi-fenil-aminoetanol-származékok közül a legjobbnak tekinthető. A kísérleti adatokból azonnal kitűnik, hogy mesterségesen kiváltott hörgőgörcs esetében [Konzett, H. Rössler, R., Arch. f. exp. Phathol. Pharmakol, 193.71 (1940)] az új vegyületek parenterális úton nagyobb dózisban adagolandók, mint az orciprenalin. (összehasonlítási célból megemlítjük azt, hogy a teofillin ebben a módszerben 25 000 mcg/kg intravénás hatékonyságot mutat Duhault és munkatársai Arzneim—Forsch. 24, 12, 1970 (1974) szerint.) A relatív hatékonyság orciprenalinhoz képest 1/41-1/200, azonban az új vegyületek sokkal kisebb mértékben fejtenek ki hatást a szívizmokra, mint az orciprenalin. Ténylegesen az orciprenalin relatív hatékonyságára számítva az izolált tengerimalac szívpitvar stimuláló hatása 1/1025 és 1/2500 feletti érték. Ezzel szemben, ha az új vegyületeket a szokásos aeroszol alakban adagoljuk hörgőtágítási célokra, akkor hatékonyságuk összehasonlítható az orciprenalinéval. Ha például VAL 5000/PM kereskedelmi elnevezésű terméket az Armitage módszer szerint belélegeztetéssel adagolunk [vö. Armitage, A. K., Doswood, J. Large, B., Brit. J. Pharmacol. 16, 59 (1961)] acetilkolinnal kiváltott hörgőgörcs megelőzésére nem kábított tengerimalacon, akkor a nehéz légzésre utaló tünetek kifejlődése előtti másodpercekben kifejezett átlagos értékek a következők: VAL 5000/PM = 475 ± 60 Orciprenalin = 502 ± 67. A találmány szerinti vegyületek értékesek méhre kifejtett ernyesztő hatásuk folytán, ez a hatás az 1. táblázatból derül ki, ahol az orciprenalinra számított hatásosság 1/4—1/7 résznek felel meg, azonban a szívre gyakorolt ellenkező hatás kialakulása nélkül. Az akut toxicités szempontjából is a találmány szerinti vegyületek igen megfelelőnek bizonyultak. így például VAL 5000/PM Iitchfield és Wilcoxon szerint [J. Pharm. Exp. Th. 95, 99 (1949) meghatározott LDS0 értéke = 295 (277-314) mg/kg, míg az orciprenalin LDS0 értéke = 380 (342—422). A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását /3-blokkolószerek, például Propranolol gátolják, ez mutatja a 02 -adrenerg idegekre gyakorolt specifikusságot. A találmány szerinti új vegyületeket perorálisan, parenterálisan vagy aeroszol alakjában adagoljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
