176344. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-etanol-származékok előállítására
176344 JL Az előbbi III általános képletű vegyület előállítható úgy is, hogy a II általános képletű vegyületből készült karboalkü-származékot lítiumalumínium-hidriddel kezeljük. Ha R3 szubsztituensként karboamido-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítása szükséges, akkor a II általános képletű vegyületet először a megfelelő izocianáttal reagáltatjuk, majd az Így kapott XI képletű ureido-származékot — ahol R3 karboamido-csoport, esetleg a nitrogénatomon 1 -3 szénatomos alkil-csoporttal monovagy diszubsztituált termék - lítiumaluminium-hidriddel redukálunk, amikor is a XII általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R3 jelentése a fenti. B) eljárás a) Ennél az eljárásnál 5-nitro-3-hidroxi-benzoesavból indulunk ki. Ezt a vegyületet Epstein, M. Meyer, M. szerzők szerint [J. Am. Chem. Soc. 77. 4059 (1955)] 3,5-dinitrobenzoesavból kiindulva állítjuk elő. Ezt a vegyületet a XIII képletű 5-nitro-3-hidroxi-benzoesav-metilészterré alakítjuk át metilalkohollal ásványi sav katalizátor jelenlétében. Ezt a vegyületet először benzilkloriddal majd foszforpentakloriddal reagáltatva a XIV képletű 5-nitro-3-benziloxi-benzoilkloriddá alakítjuk át. A benzoilklorid-származékot diazometánnal és hidrogénbromiddal reagáltatva a megfelelő XV képletű brómacetofenon-származékhoz jutunk. b) A brómacetofenon-származékot 90%-os nátriumbórhidriddel a megfelelő XVI képletű epoxid-származékká vagy 99%-os nátriumbórhidriddel megfelelő inert szerves oldószerben a XVII képletű brómhidrinné alakítjuk át. c) A fenti vegyületeket alkalmas inert szerves oldószerben feloldva a kívánt aminnal reagáltatjuk, így olyan XVIII általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rí szubsztituens jelentése az I képletnél megadottakkal egyezik. A szabad bázist kapjuk akkor, ha az epoxivegyületből indulunk ki, míg a brómhidrinből kiindulva a hidrobromidsóhoz jutunk. d) Az 5-nitro-etanolamin vegyületet hidrokloridsója alakjában platinaoxid katalizátor segítségével hidrogénnel a IV képletű 5-amino-vegyületté redukáljuk. c) Ha az I általános képletű vegyületet hidrogénnel szénhordozós palládiumkatalizátor segítségével debenzilezzük, akkor olyan végtermékhez jutunk, amelyben R2 = hidroxil-csoport és R3 = hidrogénatom. Az I általános képletű, R3 szubsztituensként alkanoil-csoportot tartalmazó vegyületek úgy állíthatók elő, hogy a IV általános képletű vegyületet a megfelelő anhidriddel reagáltatjuk, majd a terméket szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel debenzilezzük. Az utóbbi alkilkarbonil-származékok kívánt esetben litiumalumíniumhidriddel a debenzilezési művelet előtt a megfelelő alkil-származékká redukálhatók. R3 szubsztituensként karboxamid-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek úgy állít-Ji hatók elő a IV általános képletű vegyületből, hogy azokat a megfelelő izocianát-származékkal reagáltatjuk, majd szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel a vegyületet debenzilezzük. S A következő kiviteli példákban az egyes eljárásokat közelebbről ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre a módszerekre korlátozni kívánnánk. Î0 1. példa Eljárás 1 -(5-amino-3-hidroximetil)-fenil-2-terc-butil-aminoetanol (VAL 5000) előállítására 15 5-nitro-3-karbometoxi-a-brómacetofenon 24.2 g (0,099 mól) 5-nitroizoftaloüklorid-monometil-észtert etiléterben feloldunk és —10 °C-on 10 g diazometán etanolos oldatához adjuk. 1 óra 2o eltelte után a kivált csapadékot szűrjük és 180 ml ecetsavban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz elegendő mennyiségű vizes 40%-os hidrogénbromidot adunk, hogy a nitrogénfejlődést teljessé tegyük, majd a reakcióelegyhez 25 vizet adunk és 12 óra eltelte után a kivált csapadékot szűrjük. 21 g 5-nitro-3-karbometoxi-a-brómacetofenonhoz jutunk (70,2%), olvadáspontja 69-70 °C. Analízis (Ci0H8CrNOs képletre számítva): 30 számított: C * 39,76%, H = 2,65%, N = 4,63%, talált: C *39,13%, H =2,62%, N = 4,59%. 35 l-epoximetil-5-nitro-3-karbometoxi-benzol 17.2 g (0,057 mól) 5-nitro-3-karbometoxi-a-brómacetofenont 800 ml vízmentes metanolban ol-40 dunk és a kevert oldathoz 2,90 g (0,078 mól) 90%-os nátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet 10°C-on 12 óra hosszat keverjük, majd az oldószert részlegesen bepároljuk és 2 n kénsavval megsavanyítjuk. A keveréket jeges vízzel felhígítjuk, 45 majd etiléterrel extraháljuk. A szerves fázist 20 ml vízben feloldott 1 g káliumhidroxid oldatával keverjük. Az éteres fázist bepároljuk, így 12,5 g 1-époxietil-5-nitro-3-karbometoxi-benzolhoz jutunk (98,2%), olvadáspontja 59-60 °C. 5Q Analízis (C10H9NO5 képletre számítva): számított: C =53,83%, H =4,03%, N = 6,27%, talált: . C =53,02%, H =4,00%, 55 N = 6,21%. Alternatív módon az epoxi-vegyülethez hasonlóan a következő brómhidrin vegyület is előállítható. 50 l-(5-nitro-3-karbometoxj)-feníl-2-brómetanol 16 g (0,53 mól) 5-nitro-3-karbometoxi-a-brómacetofenont 750 ml etanolban feloldunk. Az oldat- 55 hoz keverés közben 3 g (0,071 mól) 99%-os nát-3
