176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
9 176333 10 R és R’ jelentése hidrogénatom vagy 2—18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzo il csoport, Wjelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzetű szénatom 5 kettős kötéssel kapcsolódik, akkor R’ jelentése hidrogénatom, továbbá azzal a fenntartással, hogy ha valamely vegyületben a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ csoport, R és R’ 10 az előbb megadott jelentésűek, akkor Z jelentése yOR’ más, mint ^ csoport — vagy ezen vegyidet gyógyszerészetileg elfogadott nem mérgező savaddíciós sójának redukciójával állíthatók elő. Az eljárás során a 12- és 13-helyzet között levő oxirán gyűrű kettős kötéssel helyettesítődik, és a kiindulási anyagban levő észtercsoportok legalább részben szolvolizálódnak. 2Q A fenti eljárás alkáli-bromidokkal vagy előnyösen alkáli-jodidokkal végezhető valamilyen szerves savban szobahőmérsékleten. A karbonsavak előnyösen 1-4 szénatomosak. A reakció végezhető még tömény hidrogén-jodidot tartalmazó aromás szénhid- 25 rogénekben is, például benzolban, toluolban vagy xilolban. Másik lehetőség a IV általános képletű kiindulási anyag foszfor-trialkoxidokkal, trialkil-foszfínokkal, trifenil-foszfinnal vagy hexalkil-foszfo-imidátokkal történő reagáltatása. 30 A reakció kivitelezéséhez előnyös közeg a forró ecetsavas kálium-jodid oldat. A reakciótermék alkalmasan úgy izolálható, hogy a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, a terméket valamilyen -vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extrák- 35 tumot mossuk, és elkülönítjük belőle a terméket. A fenti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet általában a visszafolyatási hőmérsékletig kell melegíteni savas közegben, kockáztatva ennek során a kiindulási anyag és/vagy a termék bomlását. Ennélfogva 40 ez az eljárás az elméleti hozam körülbelül 30—50%-át eredményezi csak, és a termék mind a cisz, mind a transz izomereket tartalmazza. Az előbbi III általános képletű vegyületeket az alább leírt új eljárás szerint - különösen, ha rozami- 45 cinnek 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinné való átalakítására használjuk — körülbelül 85-95%-os hozammal nyerjük, és az illető vegyületek körülbelül 90%-os tisztaságúak. Továbbá az új eljárás olyan terméket eredményez, amely a transz 50 izomerben gazdag, és ezért nem szükséges az izomerek kromatográfiás elválasztása. Az új eljárás valamilyen IV általános képletű vegyületnek előnyösen króm(II)-ionokat tartalmazó híg ásványi sav oldatban oxigénmentes atmoszférában 55 végzett redukciójából áll. A redukálószert, azaz a króm-II-ionokat alkalmasan olyan króm(II)-só oldat formájában alkalmazzuk, ahol az anion egy ásványi savból származik, például króm(II)-klorid, króm(II)-szulfát, króm(II)-jodid vagy hasonlók oldataként. 60 Az előnyös redukálószer króm(II)-klorid, amelyet alkalmasan az Inorganic Synthesis III. kötetében, a 148-150. oldalon (kiadó McGraw-Hill, 1950) leírt eljárás szerint állítunk elő. Ajánlatos a króm(II)-klorid oldatot frissen, közvetlenül felhasználás előtt 65 készíteni, hogy meggátoljuk a króm(HI)-ion képződést. Továbbá a kívánt termék optimális hozama érdekében a króm(II)-ionok kiindulási anyaghoz viszonyított arányának 2,0—2,2 mól/mól tartományon belül kell lennie. Ha a króm(II)-ionoknak a kiindulási anyaghoz viszonyított aránya 2,0 alatt van, a kiindulási anyag egyrésze redukálatlan marad. Ha viszont a króm(II)-ionoknak a kiindulási anyaghoz viszonyított aránya 2,2 felett van, akkor a kívánt termék is redukálódik. Az eljárás kivitelezéséhez használható ásványi savak például halogén-hidrogénsavak (pl. sósav), foszforsav, salétromsav és előnyösen kénsav. Továbbá előnyös, ha a sav koncentrációja 0,5 n-tól 3,0 n-ig terjed, előnyösen körülbelül 1,0 n. A kiindulási anyag koncentrációja a reakdóelegyben tág határon belül változhat, feltéve, hogy a reakcióelegy pH-ja nem megy 2,0 fölé, és a pH-t 0,8 és 2 közötti tartományban tartjuk, előnyösen körülbelül 1,0 marad. A rozamicin bázis lévén, mólonként egy ekvivalens savval reagál, ennélfogva a reakcióelegy pH-ja emelkedik. A rozamicin előnyös koncentrációja a reakdóelegyben körülbelül 125-175 mg/ml. A reakció körülbelül 10 °C-tól körülbelül 40 °C-ig terjedő hőmérsékleten megy végbe, körülbelül 25 °C előnyös. A reakció körülbelül 8-tól körülbelül 24 óráig terjedő idő alatt megy végbe, körülbelül 15-20 óra előnyös. Miután a kiindulási anyag tökéletesen átalakult, a terméket szokásos módszerekkel izoláljuk, előnyösen egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel való extrakdóval, a reakdóelegy meglúgosításával, és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel történő reextrakcióval. A terméket végül az oldószer eldesztillálásával izoláljuk. Ha ezt az eljárást alkalmazzuk a rozamicin 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicinné való átalakítására, a rozamicint előnyösen 25 °C-on 1 n kénsavban redukáljuk argon-atmoszférában króm(ll)-kloridból származó króm(II)-ionokkal, ahol a króm(II)-kloridnak a rozamicinhez viszonyított mólaránya 2,2-1,0, és ahol a redukdó körülbelül 18 óra állás közben zajlik le. Az előbb leírt a) eljárás használható például az I. táblázat 2. és 15. (transz és cisz forma), 10., 21., 22., 23. vegyületének előállítására rozamicint vagy ennek megfelelően szubsztituált származékát használva kiindulási anyagként. b) Az I általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, /OR’ Q jelentése oxigénatom vagy^ csoport, 'H Z jelentése =NOH csoport, Rés R’ jelentése hidrogénatom vagy 2 18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes vagy kettős kötést jelent vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal alkot oxirán-gyűrűt, 5
