176333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rozamicinszármazékok előállítására
11 176333 12 W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, ahol R’ jelentése az előbbivel azonos, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés ’/an, akkor W jelentése hidrogénatom, és D jelentése hidrogénatom, egy I általános képletű vegyületnek vagy egy savaddíciós sójának- ahol a szaggatott vonalak, Q, B, W, R, R’ és D jelentése az előbbiekkel azonos, és Z jelentése oxigénatom - hidroxil-aminnal vagy ennek megfelelő származékával reagáltatva állíthatók elő. Ilyen reagensek például hidroxil-amin, metoxi-amin és acetoxi-amin. 15 Az eljárás kivitelezhető szerves oldószerekben, például 1—5 szénatomos alkoholokban, benzolban, toluolban, tercier aminokban vagy piridinben, éterekben, észterekben vagy vizes közegben. Ha vizes közeget használunk, akkor a kiindulási anyagban le- 70 vő észter-csoportok hajlamosak a hidrolízisre a reakció alatt. Előnyösen hidroxilamint vagy halogén-hidrogén-sóját, például hidrokloridját használjuk az eljárásban. Ha a hidrokloridot (-halogenidet) használjuk, a 25 reakcióközegnek bázis-felesleget (például nátrium-hidrogén-karbonátot, trietfl-amint, piridint) kell tartalmaznia. Az eljárást általában magasabb hőmérsékleten (30°C-tól a reakcióközeg visszaforralási hőmérsékle- 30 téig terjedő hőmérsékleten), előnyösen 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Például az I. táblázat 10. és 11. vegyülete ezzel az eljárással állítható elő az I. táblázat 2. vegyületét, illetve rozamicint használva kiindulási anyagként. 35 c) Azok az I általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonalak esetleges kettős kötéseket jelentenek, Q jelentése oxigénatom vagy csoport, Z jelentése csoport, 40 R jelentése hidrogénatom, B a 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes 45 kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal oxirán-gyűrűt alkot, W jelentése -OR’ csoport vagy hidrogénatom, azzal a fenntartással, hogy ha a 2- és 3-helyzet között kettős kötés van, akkor W jelentése hidrogénatom, 50 és D jelentése hidrogénatom, kivéve azokat a vegyületeket, ahol B kettős kötést jelent, a 10- és 11 -helyzetű szénatomok kettős kötéssel kapcsolódnak, a 2- és 3-helyzetű szénatomok egyes kötéssel kapcsolódnak, akkor mindkét D szubszti- 55 tuens jelentése hidrogénatom, Q jelentése oxigénatom, W jelentése -OR’ csoport, és R és R’ jelentése az előbb megadott — egy olyan I általános képletű vegyület redukálásával állíthatók elő 60- ahol a szaggatott vonalak, Q, B, W és D az előbbi jelentésűek, R és R’jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy benzoilcsoport, és Z jelentése oxigénatom. 65 6 A redukciót enyhe körülmények között végezzük, úgy hogy csak a 20-helyzetben megy végbe redukció. Alkalmas redukálószer például tetrabutfl-ammónium-ciano-bórhidrid savas közegben és lítium-alumínium-tri-terc-butil-bór-hidrid, az utóbbi előnyös. A redukciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például valamilyen éterben (dietil-éter, etilén-glikol•dietil-éter), dioxánban és különösen tetrahidro-furánban végezzük. A reakciót általában szobahőmérséklet körül végezzük. Ez az eljárás alkalmazható például rozamicinnek vagy 12,13-dezepoxi-l2,13-dehidro- illetve 10,11-dihidro-származékának a megfelelő 20,20-dihidro-analóggá történő redukciójához. Különösen az I. táblázat 7. vegyülete nyerhető ezzel az eljárással kiindulási anyagként rozamicint használva. d) A VII általános képletű vegyületek - ahol a szaggatott vonal esetleges kettős kötést jelent, Q jelentése oxigénatom vagy Z jelentése oxigénatom vagy csoport, yOR’ \H /OR’ /OR” 'H ’W’’ vagy =NOH csoport, RésR’ jelentése hidrogénatom vagy 2-18 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy benzoilcsoport, R” jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, Ba 12- és 13-helyzetű szénatomok között egyes kötést vagy kettős kötést jelent, vagy a 12- és 13-helyzetű szénatomokkal együtt oxirán-gyűrűt alkot, és D jelentése hidrogénatom — egy VIII általános képletű vegyületből - ahol a szaggatott vonal, B, D, Q, Z, R, R’ és R” jelentése az előbbiekkel azonos — az eliminálható T csoport és egy 2-helyzetű hidrogén eliminálásával állíthatók elő. A T csoport alkil-szulfonil-oxi-, aralkü-szulfonil-oxi- és alkil-szulfonil-csoport (például C6HsS03-, CH3CsH4S03-, CH3S03-, CF3S02-, CF3CH2S02-). Az eljárás kivitelezését a kiindulási anyag valamilyen tercier-amin, például pirídin, kollidin vagy pikoíin jelenlétében történő melegítésével végezzük. A reakcióközeg az amin - például piridin - mellett egy szerves oldószert, például benzolt, toluolt vagy xilolt is tartalmazhat. Az I. táblázat 16., 17. vegyülete például ezzel az eljárással állítható elő a megfelelő VIII általános képletű vegyületből. •Az eljárás szerinti kiindulási anyagban R előnyösen szénhidrogén-karbonil-csoportot jelent, amelyet adott esetben az eljárás termékéről - lehetőleg a termék reakció utáni elkülönítésekor - eltávolítanak. Az eljáráshoz szükséges kiindulási anyag például rozami cinből vagy ennek megfelelő származékából állítható elő - ahol a 2- és 3-helyzet között egyes kötés van, és a 3-helyzetű szénatomhoz egy hidroxil-csoport csatlakozik. Például rozamicin (vagy 12,13-dezepoxi-12,13-dehidro-rozamicm, 12,13-dez-
