176329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrű 5(6)-helyzetében heteroacil-helyettesített benzimidazol-2-il-karbamát-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászti készítmények előállítására

13

176329

14

5(6)-(morfolino-karbonil)-2-karbo-metoxiamino-benzimidazol 2,5%

benzoesav 0,3%

Veegum K 3,0%

citromsav 0,4%

nátrium-citrát 0,8%

szacharin-nátriumsó 0,01%

Magnasweet 100 0,02%

ízesítőanyag 0,03%

színezék 0,0025%

víz 100%-ra kiegészítve

A szuszpenzió elkészítése során a benzoesavat, a citromsavat és a nátrium-citrátot 90 ml 95-100°C- ra felmelegített vízben feloldjuk. Lassan hozzáadjuk a Veegum K-t annak érdekében, hogy teljesen hidratálódjon. A képződött szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, a Magnasweet 100-t és a szacharin édesítőszert hozzáadjuk. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk a hatóanyagot, a színezéket és az ízesítőszert, majd további vizet. Végül a szuszpenziót kolloid-malmon vezetjük keresztül teljes homogenizálás céljából.

24. példa

Humángyógyászati felhasználásra alkalmas következő összetételű tablettát állítunk elő:

5(6)-(morfolino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazol

40% 100 mg

keményítő

15% 37,5 mg

magnézium-sztearát

1% 2,5 mg

talkum

2% 5,0 mg

színezék

0,24% 0,6 mg

laktóz

41,76% 104,4mg

250,0 mg

víz

0,08 ml

A laktóz fele mennyiségét elkeverjük a színezékkel, majd a maradék laktózt hozzáadjuk és elkeverjük. A hatóanyagot a laktóz keverékhez adjuk és homogenizálunk. Elkészítjük a keményítőpasztát, granuláljuk, átszitáljuk és a kívánt nedvességtartalomra kiszárítjuk. A szárított granulált anyagot szitáljuk, siklató'anyagot adunk hozzá és elkeverjük. A tablettákat megfelelő prés segítségével készítjük.

25. példa

2,31 g 3,4-dinitro-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloridban készített oldatát 1,3 g 3-pirrolinnal 20—25 °C-ra melegítjük, 1-2 óra eltelte után az oldatot 5%os sósavval majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepároljuk, és az 1,2- -dinitro-4-(3-pirrolinil-karbonil)-benzol-maradékot metanolból átkristályosítjuk.

1,2 g előbbi dinitro-származékot 10 ml metanolban, valamint 1,2 g vasport és 0,25 ml koncentrált sósavat tartalmazó 10 ml vízben feloldunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg a redukció befejeződik (ehhez körülbelül 4 óra szükséges). A redukció befejezése után az elegyet aktívszénnel derítjük és az oldatot szűrjük. A szűrt oldathoz 1 g 1,3- -bisz-metoxikarbonil-2-metil-izotiokarbamidot és 0,3 ml ecetsavat adunk, majd az oldatot visszafolyató

hűtő alatt 4—5 óra hosszat forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük és a nyers terméket metanol-kloroform-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,7 g (54%) 5(6)-(3-pirrolinil-karbonil)-2-karbbmetoxiami- 5 no-benzimidazolhoz jutunk, melynek olvadáspontja 225—230°C.

26. példa

10

Az 1. példához hasonló módon morfolin helyett perhidroazepint felhasználva 5(6)-(perhidroazepinil-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazolt kapunk (olvadáspontja 221-225°C).

27. példa

11,2 g, Helv. Chem. Acta 36, 806 (1953) szerint 20 előállított 3-nitor-4-acetamido-benzoesavat 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 5 ml tionilkloriddal és 5 csepp dimetil-formamiddal kezeljük. A reakcióelegyet körülbelül 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg a reakció befejeződik. 25 Ezután az oldatot lehűtjük, 10—20°C közötti hőmérsékleten 18 ml morfolinnal kezeljük, végül éjjelen át állni hagyjuk. Az alsó fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd az 5 ml metilén-kloridos mosóoldatot az eredetileg nyert oldattal egyesítjük. 50 ml meta- 30 nőit és 10 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk 20-25°C közötti hőmérsékleten. 1 óra eltelte után a reakcióelegyet körülbelül 1 ml ecetsavval semlegesítjük és vákuumban 50—60 ml össztérfogatra bepároljuk. Vizet adunk hozzá és így az össztérfogatot 35 körülbelül 200 ml-re állítjuk be, végül körülbelül 11,4 g 2-nitro-4-(morfolino-karbonil)-anilint szűrjük és szárítjuk.

A 2-acetamido-5(morfolino-karbonil>anilin előállítását a Chem. Abstracts. 58, 45416 (1963) közle- 40 mény ismerteti. Ez a vegyület a fenti műveletben nem izolált köztitermék.

2,5 g 2-nitor-4-(morfolino-karboni])-anilin, 2,5 g vaspor, 10 ml metanol, 10 ml víz és 0,5 ml koncentrált sósav keverékét nitrogénlégkörben visszafolyató 45 hűtő alatt melegítjük, míg a redukció befejeződik. Ehhez körülbelül 30 perc szükséges. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és aktívszénen átszűrjük. A szűrt oldathoz 2,1 g 1,3-bisz-metoxíkarbonil-S-metil-izotiokarbamidot és 0,6 ml ecetsavat adunk, majd az ele- 50 gyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A melegítés után az elegyet ammónium-hidroxiddal 7-es pH-értékre állítjuk be, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, a terméket megfelelő állás után kiszűrjük, metanol- 55 -kloroform-elegyből aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk és így 2,1 g (69%) 5(6)-(morfolino-karbonil)-2-karbometoxiamino-benzimidazolhoz jutunk. Olvadáspontja: 224°C (bomlik).

60

28. példa

0,14 g vas(ll)-szulfát-heptahidrátot 15 ml metanolban oldunk és nitrogénlégkörben 0,02 g nátrium- 65 -bór-hidridet adunk hozzá. 5 perc állás után a 27. pél-