176315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminokarboniloxi-izoindolinon, -pirrolo-piridin-, -pirrolo-pirazin- és oxatiino-pirrol- származékok előállítására
5 176315 6 Az I általános képletű vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a sók átkristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával tisztíthatjuk. A találmány szerinti 1 általános képletű új izoindolinon-, pirrolo-piridin-, pirrolo-pirazin- és oxatiino-pirrol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Különösen nyugtatószerként, altatószerként és görcsoldószerként hatásosak. Egerekkel végzett állatkísérletekben 0,1 és 10 mg/kg közötti perorális adagban különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatásosaknak: — elektromos ütés vizsgálata Tedeschi és munkatársai módszere fj. Pharm., 125, 28 (1959)] szerint; — pentetrazollal kiváltott görcs vizsgálata Everett és Richards módszere szerint [J. Pharmacol. 81, 402 (1944)]; — szupramaximális áramütés vizsgálata, Swinyard és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] szerint; — sztrichninnel szemben mutatott mortalitás vizsgálata, F. Barzaghi és munkatársai módszere [Arzneimittelforsch. 23, (1973)] és — mozgási képesség vizsgálata Courvoisier [Ideg- és elmeorvosi kongresszus, Tours, 1959. június 8— 12] és Julou [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille 2, 1 (1967. január)] módszere szerint végezve. Egyébként a találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély; 50% halálozást okozó adagjuk (LDso) az egereknél perorális adagolás esetén általában 300 mg/kg-nál nagyobb. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében és X2 a pirrolingyűrűvel adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált izoindolin-gyűrűt, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-gyűrűt vagy 6,7- -dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-gyűrűt alkotnak, Y egy 7-helyzetű klóratomot, Rj 1—6 szénatomos (adott esetben fenilcsoporttal, mindegyik alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoporttal vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoporttal szubsztituált) alkilcsoportot, 3—4 szénatomos alkenilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy * Rí és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6-‘tagú, adott esetben további heteroatomként egy oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkotnak. Elsősorban azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében: Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt izoindolingyűrűt alkotnak; Y 7-helyzetű klóratomot jelent; R[ 1—6 szénatomos (adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált) alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy Rt és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 8,62 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 200 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 20° körül hozzáadunk 4,4 ml 40 súly/térfogatszázalékos vizes metilamin oldatot. A keletkezett csapadékot 2 óra elmúltával szűrőn elválasztjuk, és 60 ml acetonitrillel, majd 60 ml dietiléterrel mossuk. Az így kapott 7,65 g terméket 140 ml dimetilformamidból átkristályosítva, 6,15 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metilaminokarboniloxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 260°. A kiindulási anyagként használt 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő: 86,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinon 980 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 126 g klórhangyasavfenilésztert, és közben a hőmérsékletet 25°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 3 óra hosszat 20° körül keverjük, majd 9000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált kristályos terméket szűrőn elválasztjuk, 500 ml vízzel hatszor, majd 200 ml acetonitrillel háromszor mossuk. Szárítás után 96,7 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 235° (bomlik). A 3-hidroxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy 17,7 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-ftálimidnek 87 ml dioxán és 26,4 ml dinátriumfoszfát vizes telített oldat elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,72 g káliumbórhidridet, és közben a reakciókeveréket jégfürdőben hűtjük. A reakciókeveréket ezután 14 óra hosszat keverjük, majd 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és további 2 óra hoszszat keverjük. Ezután 400 ml dinátriumfoszfát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, 225 ml hideg vízzel mossuk. Levegőn szárítva 17,5 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-il)-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 248°. A 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet úgy állíthatjuk elő, hogy 26,3 g 2-(7-hidroxi-1,8-naftiridin-2-il)-ftálimid, 79 ml foszforoxiklorid és 3,5 ml dimetilformamid keverékét a gázfejlődés megszűntéig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 650 ml jeges vízbe öntjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 25°-ot ne haladja meg. A kivált terméket szűrőn elválasztva, 150 ml vízzel mosva és állandó súlyig szárítva, 24,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 268°. A 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet úgy állítjuk elő, hogy 25 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridin és 70 g ftálsavanhidrid keverékét 1400 ml ecetsavban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és egymásután 60 ml dietiléterrel, 90 ml vízzel, 120 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 60 ml vízzel mossuk. Állandó súlyig való szárítás után 17 g 2-(7-hidroxi- l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk Olvadáspontja 370°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
