176315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminokarboniloxi-izoindolinon, -pirrolo-piridin-, -pirrolo-pirazin- és oxatiino-pirrol- származékok előállítására
egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Xt, X2 és Y a már megadott jelentésűek - reagáltatunk. A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben, előnyösen 0 és 60 °C között hajtjuk végre. Az V általános képletű vegyületet egy VI általános képletű imid — ebben a képletben X], X2 és Y a fenti jelentésűek — részleges redukciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában alkálibórhidrid segítségével, szerves vagy szerves-vizes oldószerben, például dioxán és viz, dioxán és metanol, metanol és víz, etanol és víz vagy tetrahidrofurán és metanol elegyében végezzük. Azoknak a VI általános képletű vegyületeknek részleges redukciója, amelyek képletében X]és X2 a pirrolingyűrűvel együtt a fenti módon szubsztituált izoindolingyűrüt, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-gyűrűt vagy 2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[l,4] [2,3-c]pirrol-gyűrüt alkotnak, izomer termékek keletkezéséhez vezethet; ezeket az izomereket fizikaikémiai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el egymástól. A VI általános képletű imidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű 2-amino-naftiridint - ebben a képletben Y a fenti jelentésű - egy VIII általános képletű anhidriddel — ebben a képletben Xi és X2 a már megadott jelentésűek - reagáltatunk, amikoris adott esetben közbenső termékként egy IX általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben X!, X2 és Y a fenti jelentésűek —. A VII általános képletű 2-aminoaftiridin és a VIII általános képletű anhidrid reakcióját általában szerves oldószerben, például etanolban, ecetsavban, dimetilformamidban, acetonitrilben, difeniléterben vagy diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxiszukcinimid jelenlétében dimetilformamidban, melegítés közben hajtjuk végre. A IX általános képletű vegyület ciklizálását VI általános képletű vegyületté acetilkloriddal való melegítéssel ecetsavban vagy ecetsavanhidridben hajtjuk végre, vagy kondenzálószert, például diciklohexükarbodiimidet dimetilformamidban 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten használunk, vagy tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal, adott esetben szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban oldva reagáltatunk. A 2,3-pirazin-dikarbonsavanhidridet S. Gabriel és A. Sonn módszerével [Chem. Bér., 40, 4850(1907)], a 2,3-piridin-dikarbonsavanhidridet F.F. Blicke és E. L. Jenner módszerével [J. Am. Chem. Soc., 64, 1741 (1942)] és az 5,6-dihidro-l,4-oxa-tiino-2,3-dikarbonsavanhidridet P. ten Haken módszerével [J. Hét. Chem., 7, 1211 ( 1970)] állíthatjuk elő. Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Xj, X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt a fent jelzett módon szubsztituált izoindolin-gyűrűt alkotják, a következő módszerekkel is előállíthatjuk: ( 1 ) Ha az izoindolin-gyűrű halogénatommal van szubsztítuálva, akkor egy VII általános képletű 2- -amino-naftiridinnel és halogénatommal szubsztituált o-toluolsavhalogenid reakciójával állítjuk elő a X általános képletű vegyületet - ebben a képletben Y a fenti jelentésű, és a feniJ-csoport a fentiek szerint van szubsztítuálva -, ezt a vegyületet azodiizobutironitril jelenlétében N-brómszukcinimiddel vagy vizes-szerves közegben geminális diészter közbenső terméken át vagy diklórmetilezett származék közbenső terméken át ciklizáljuk. (2) Ha az izoindolin-gyűrű halogénatommal van szubsztítuálva, akkor egy szubsztituálatlan V általános képletű vegyületet nitrálunk, és a nitrocsoportot diazóniumsó közbenső vegyületen keresztül halogénatommal helyettesítjük. b) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X(, X2, Y, R, és R2 a fenti jelentésű, de ha Xt és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor R, csak 1-8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelenthet vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, telített heterociklusos gyűrűt alkothat, egy XI általános képletű karbamoilkloridot - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésű az itt megadott korlátozással - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Xlt X2 és Y a fenti jelentésű — reagáltatunk. Általában úgy járunk el, hogy a XI általános képletű vegyületet az V általános képletű vegyületnek adott esetben in situ előállított alkálisójával vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a XI általános képletű vegyületet piridinben és adott esetben tercier amin, például trietilamin jelenlétében reagáltatjuk. c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xi, X2, Y és R! a fenti jelentésű, R2 hidrogénatomot jelent, de ha Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor R[ 1—4 szénatomos alkilamino- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű — egy V általános képletű vegyületet - ebben a képletben Xj, X2 és Y a fenti jelentésűek - egy XII általános képletű izocianáttal — ebben a képletben R! 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben X1 és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrol-, 5-oxo- vagy 7- -oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-csoportot alkot, illetve R! 1—4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-csoportot alkot, illetve R! 1—8 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy fenilcsoportot szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben X! és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 1-izoindolinon-csoportot alkot, amely halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztítuálva - reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, 20 és 100 °C között és adott esetben tercier amin, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. 5 4 7631 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
