176306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-2-(piperazin-1-il- vagy homopiperazin-1-il)-kinazolin-származékok előállítására

11

176306

12

Példa Z

száma

X általános képletű vegyületek

R1 Izolált alak,

op.(°C)

Elemzési eredmények (számított értékek zárójelben) C % H % N %

21.

XXIV képletű csoport-H

hidroklorid

48,6

5,3

13,5

(6- és 7-izomerek keveréke)

hidrát

232—234 (bomlás)

(49,0

5,4

13,7)

22.

XXV képletű csoport-H

hidroklorid

55,3

6,1

12,9

szeszkvi-metanolát

(55,7

6,2

12,7)

205-207

23.

XVIII képletű csoport-ch3

oxalát,

53,8

5,4

11,6

szeszkvi-hidrát

(53,6

5,5

12,0)

176-179

24.

XXVI képletű csoport-H

hidroklorid

52,2

5,2

11,4

(6- és 7-izomerek keveréke)

dihidrát

(52,4

5,8

11,8)

208-210

(higroszkópos)

25. példa

30

4-Amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(vegyes 6- és 7-karbamoil-l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazino]-kinazolin-hidroklorid

6- és 7-karbamoil-l ,4-benzodioxán-2-karbonsav keverékének 2,23 g-ját feloldjuk 70 ml dimetilforma- 35 midban, és az oldathoz keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet és 1,15 g N-hidroxi-szukcinimidet. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 °C-on, majd hozzáadunk 2,8 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolint 40 és a keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 500 ml éterrel felhígítjuk és a keletkező olajszerű csapadékot összegyűjtjük. A terméket megosztjuk kloroform-izopropanol-nátriumhidrogénkarbonát- 45 oldat között, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és kloroform-metanoleleggyel (3%) eluáljuk. Az így kapott nyersterméket éteres sósav-oldattal kezeljük, majd metanol-víz-éter- 50 -dimetilformamid-eleggyel, ezután metanol-víz-dimetilformamid-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(6- és 7-(vegyes)-karbamoil-1,4-benzodioxán-2-karbonil)-piperazino]-kinazolin-hidroklorid-hidrátot kapunk, amelynek olvadáspont- 55 ja 228—235°C (bomlás).

További átkristályosítás után analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 245-248°C. Elemzési eredmények C24H26N606’HCM^O öszszegképletre: 60

számított: C 52,5%,H 5,3%,N 15,3%. talált: C 52,6%, H 5,5%, N 14,6%.

Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy a termékben a 6- és 7-izomerek aránya 7 :3. 65

A kiindulási anyagok előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük.

I. Előállítás

(A) N-(l ,4-Benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin /D) reakcióegyenlet/

II, 88 g piperazin és 20,30 g nátriumacetát 70 ml víz és 95 ml aceton elegyével készített szuszpenzióját 10—15 °C hőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavat adunk hozzá (körülbelül 35 ml), amíg az oldat pH-ja az 1,5 értéket el nem éri. Ezután a reakcióelegyhez részletekben 31,0 g 1,4-benzodioxán-2-karbonilkloridot és körülbelül 45 ml 5 n nátriumhidroxidoldatot adunk, eközben az elegy hőmérsékletét 10— 15 °C-on tartjuk, a nátriumhidroxid a pH-értéket

1,7—2,2 értéken tartja. Az adagolás befejezése után az elegy pH-értékét nátriumhidroxid beadagolásával

2,0 értékre állítjuk be és a szuszpenziót további 30 percen át keverjük. Ezután az elegyhez homogén oldat eléréséig vizet adunk, az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 3x200 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist 5 n nátriumhidroxid-oldattal 8—9 pH-értékre lúgosítjuk, 3x200 ml kloroformmal újra extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

Az olajszerű maradékot etilacetátban feloldjuk, éteres sósavval kezeljük, majd vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot éterrel trituráljuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,85 g N-(l,4-benzodioxán-2-il-karbonil)-piperazin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 265—267 °C.

Elemzési eredmények Cj3EI16N203*HC1 összegképletre :

számított: C 54,8%, H 6,0%, N 9,8% talált: C 54,6%, H 5,5%, N 9,7%.

6